開題報告是研究生實施畢業論文課題研究的前瞻性計劃和依據，下面是小編蒐集整理的藥學院畢業論文開題報告，供大家閱讀參考。
課題名稱：加味芍甘顆粒的製備工藝研究
畢業設計(論文)內的容和意義
加味芍甘顆粒處方由白芍、炙甘草、炒麥芽組成，出自《傷寒論》中的芍藥甘草湯，傳統中醫認為芍藥甘草湯具有養血調經、益氣復脈之功效，現代藥理和臨床研究表明芍藥甘草湯對治療抗精神病藥所致的高催乳素血癥有一定療效。
多項研究認為芍藥甘草湯可以治療高催乳素血癥相關症狀，降低催乳素水平，進而改善閉經、溢乳等症狀。日本的假野隆司[1]研究127例高催乳素血癥及376例正常催乳素水平的卵巢機能不全不孕症患者，給予芍藥甘草湯7.5 g/d，1個月後高催乳素血癥組催乳素水平明顯降低(降低率39.2%)，而催乳素水平正常組的催乳素水平無明顯變化。也有報道[2]芍藥甘草湯可以增加偏癱痙攣模型大鼠腦內抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的含量，而後者是催乳素的分泌抑制因子，這可能是芍藥甘草湯治療高催乳素血癥的又一個作用機制。國內也有有研究表明芍藥甘草湯能有效降低女性精神分裂症患者的高催乳素血癥，其療效和溴隱亭相當[3]。
麥芽具有行氣消食、健脾開胃、益氣補虛、退乳消脹之功效，麥芽對抗精神病藥所致的高催乳素血癥治療研究也取得了較好的效果。目前的研究認為麥芽中含有麥角胺類化合物，能夠抑制PRL的釋放;另外，麥芽含有豐富的維生素B6，而維生素B6是吡哆醛- 5’-磷酸鹽的前體、氨基酸的氨基轉移和脫羧作用的輔酶，能促進多巴向多巴胺轉化，從而加強了多巴胺抑制PRL釋放的作用。周威[4]等採用乙烯雌酚片灌胃給藥製成大鼠高催乳素血癥模型，然後分別給予高(50g/kg)、中(25g/kg)、低(12.5g/kg)劑量的麥芽提取物治療，結果顯示3種劑量的麥芽提取物均具有良好的治療實驗性高催乳素血癥的效果。徐勇[5]等通過將炒麥芽含藥血清與大鼠MMQ垂體瘤細胞體外共培養，發現低劑量的炒麥芽能促進PRL分泌，而高劑量的炒麥芽抑制PRL的分泌，並且認為這種雙向調控機制可能是通過影響神經生長因子的分泌來實現的，這也是與溴隱亭的作用機制不同點之一。郭曉東[6]等報道炒麥芽的回乳效果較生麥芽和焦麥芽好。
針對治療抗精神病藥所致的高催乳素血癥，並且為方便患者攜帶和服用，提高藥效以及患者服藥的順應性，將加味芍藥甘草湯由湯劑改制成顆粒劑，本課題驗旨在優化加味芍甘顆粒的製備工藝並擬定其質量標準，為芍甘顆粒的推廣應用提供依據。
與課題相關的文獻綜述 單獨附在開題報告後面
研究方案和技術路線
1 加味芍甘顆粒的提取
將白芍、炙甘草、炒麥芽三味中藥按比例加入煎煮提取鍋中，分別採用水(藥材量的10、8、8倍重量)煎煮迴流提取3次(1、1、0.5h)，第1次煎煮迴流提取前浸泡30min，合併取提取液靜置過夜，取上清液減壓濃縮成1.30~1.35的稠膏，60℃減壓乾燥，得幹浸膏。
2 加味芍甘顆粒劑的製備
稱取一定量的芍甘提取物浸膏粉、糊精、乳糖混合均勻，再取一定濃度的乙醇作為潤溼劑製成軟材，過12目篩制顆粒，溼顆粒於烘箱乾燥，幹顆粒過14目篩整粒，過篩後的顆粒再用80目篩去掉細粉，收集不能過80目和能過10目顆粒，然後分裝。
3 正交試驗優選製備工藝
根據預試驗結果，選擇主藥與輔料用量比(A)、混合輔料乳糖與糊精比例(B)、乙醇濃度(C)、乾燥溫度(D)為考察因素。為選擇最佳製備工藝條件，選用L9(34)正交試驗表，詳見表1。分別測定顆粒的成型率、溶化性、吸溼性及有效成分保留率4個指標進行考察，研究進度
4 各項指標的測定方法[7-9]
4.1 顆粒成型率的測定 按《中國藥典》2010年版附錄IC法進行測定，能通過一號篩而不能通過五號篩的顆粒為合格顆粒，顆粒成型率(%)=合格顆粒量/製得顆粒的總量×100%。顆粒成型率為100%記100分，99%則記99分，以此類推。
4.2 溶化性的測定 稱取顆粒5g，加100ml約70℃的水，用磁力攪拌器控制水溫，固定轉速，測定其完全溶解所需的時間作為考察的指標。溶化性按以下標準進行評分：50s以下為100分，50-59s為90分，60-69為80分，70-79為70分，80-89為60分，>90s為50分。
4.3 吸溼率的測定 將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的乾燥器在室溫放置48h使其平衡，此時其相對溼度為75%。稱取樣品顆粒2g，平鋪於恆重後的稱量瓶中，將稱量瓶蓋子開啟放入乾燥器中，24h後取出稱重，計算吸溼率。吸溼百分率(%)=(吸溼後重量-吸溼前重量)/吸溼前重量×100%。吸溼性為100%記100分，99%則記99分，以此類推。
4.4 有效成分保留率的測定 有效成分保留率=乾燥前顆粒中芍藥苷的含量/乾燥前顆粒中芍藥苷的含量×100%。有效成分保留率為100%記100分，99%則記99分，以此類推。
4.5 綜合評分 綜合評分=顆粒成型率記分×40%+溶化性記分×20%+吸溼性記分×20%+有效成分保留率記分×20%。
5芍藥苷的`含量測定[7，10]
5.1 色譜條件與系統適應性 填充劑為十八烷基矽烷鍵合矽膠(4.6mm×150mm，5μm)，流動相為乙腈-0.1%磷酸溶液(14:86)，流速為1ml/min，柱溫為30℃，檢測波長為230nm，進樣量為20μl，理論板數按芍藥苷峰計算應不低於4000。
5.2 對照品的製備 取芍藥苷對照品適量，精密稱定，加水製成每1ml含100μg的溶液，搖勻備用。
5.3供試品的製備 取裝量差異項下的本品混勻，取適量研細，取約1.5g精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入稀甲醇50ml，密塞，稱重，超聲處理(功率250W，頻率50kHz)10min，放冷，再稱定重量，用稀乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得。
5.4 最佳製備工藝的驗證
按正交實驗優選的顆粒製備工藝條件，按“2”製備方法制備5份，對顆粒的成型率、顆粒的溶化性、顆粒的吸溼性及有效成分保留率4個指標綜合評分。
6 小結
研究進度
3.4-3.8 查閱並整理文獻資料
3.9-3.15 完成開題報告
3.16-5.31 進行課題實驗
6.1-6.7 完成畢業論文設計
特色與創新
4.特色與創新：
4.1 本課題處方是在“芍藥甘草湯”經典方基礎上增加了大劑量的炒麥芽用量，重新對處方進行了組方，在前期的動物藥效學研究結果顯示具有明顯降低高催乳素血癥作用，通過建立其製備工藝及質量標準，為其臨床療效發揮作用提供科學依據。
4.2 本課題實驗選擇顆粒劑為劑型，中藥顆粒劑是在中藥湯劑和糖漿等劑型的基礎上發展起來的，與其他劑型相比有著比較明顯的優勢，具有溶解釋放迅速、吸收利用良好、毒副作用小，且製備工藝簡單、便於工業化生產，患者攜帶使用方便。
4.3 本課題實驗採用正交試驗設計優化製備工藝條件，對顆粒的成型率、溶化性、吸溼性及有效成分保留率4個考察指標進行綜合考察，該方法設計科學合理，為該製劑的大批量生產提供了依據。
4.4 為了更好地控制顆粒內在質量，確保臨床療效的穩定可靠，本實驗中採用高效液相色譜法測定了本品白芍中的主要有效成分之一芍藥苷的含量，為其質量控制提供科學依據。
參考文獻:
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附：
中藥顆粒劑的概述
中藥顆粒劑是指中藥材的提取物與適宜輔料或與部分藥材細粉混勻,製成的幹顆粒狀劑型。中藥顆粒劑是一類常用的中藥劑型, 具有易溶解、易吸收, 生物利用度高、服用方便等特點。顆粒劑最初多含藥材細粉, 工藝憑經驗而定。隨著製劑質量要求的提高,各種新輔料和新裝置、新技術的應用, 大大地提高了中藥顆粒劑的製備效率和成品質量。
中藥顆粒劑按溶解效能和狀態可分為可溶性顆粒劑、混懸性顆粒劑和泡騰性顆粒劑，可溶性顆粒劑又可分為水溶性顆粒劑和酒溶性顆粒劑[1]。
一.中藥顆粒的優點
中藥顆粒劑與以往劑型相比，有如下幾項優點[2]。
1.方便：中藥的配方顆粒劑用量小，使用方便，劑量小於傳統的中藥湯劑，方便攜帶。
2.易貯存保管：中藥顆粒劑採用藥用複合膜包裝，不易受潮，使中藥顆粒劑的質量得以保證，不易出現蟲蛀發黴變色變味等由於保管不善所出現的問題，保證了藥物的質量和療效。
3.劑量準確，方便調配：中藥顆粒劑在調配時，按方取藥，無需稱量和抓藥，方便核對，能有效防止人為差錯，且清潔衛生，並使藥房人員勞動強度大大減輕，省時省力。
4.提高我國中藥產業在國際上的聲譽與競爭力：我國雖是中藥發源地，自古以來，大量先賢為中醫藥技術的發展殫精竭慮，但由於歷史和思想方面的制約，大多數都處於比較初級的加工水平，其原因主要是中藥的療效不穩定，中藥顆粒劑的出現很好地解決了這些問題，提高了中藥產業的國際競爭力。
5.中藥無糖顆粒劑：中藥無糖顆粒劑在原有的優點上，還具有以下的優點[3]: (1) 藥物穩定性好; (2) 減少了藥物賦形劑用量，改善了中藥製劑形象; (3) 擴大了應用範圍。
二.中藥顆粒發展的不足[4]
要了解中藥顆粒劑的未來發展方向，也應瞭解目前中藥顆粒劑在製取中還存在的問題。
1.溶化性不符合規定：主要原因:(1)產生渾濁; (2)產生焦屑; (3)其他異物。
2.微生物限度不符合規定：微生物可能由以下3方面帶入製劑中: 浸膏、輔料、生產環境汙染。
3.染色澤不均勻：色澤不均勻通常有2方面的因素:(1)有色差的原輔料混合不均勻;(2)用一步制粒技術的時候，噴霧的速度過快，抖袋的頻率不當，物料沸騰的狀態控制不當。
4.水分不符合規定：水分不符合規定通常發生於顆粒劑貯藏流通過程當中。(1)內包裝材料的材質不符合要求;(2)內包小袋封合不嚴，使小袋漏氣吸溼。
5.含量測定不合格：(1)原材料相關成分的含量不符合規定; (2)提取與製劑過程中有不合理之處，使得有效成分提取不完全破壞或被破壞損失。
三.研究現狀[2]
中藥顆粒劑的製備過程一般分為提取、濃縮、制粒、乾燥、包裝等工序。根據中藥含有效成分的不同，其處理方法各有所異。但在大量生產中其過程一般採用煎煮法或水煎醇沉法提取，對提取液常採用常壓蒸發或減壓蒸發，獲得浸膏，將適量的糖粉、糊精或藥物細粉混合均勻，加入一定比例的浸膏製成軟材，軟材過篩製得溼顆粒，經乾燥後整粒進行包裝。
1.提取工藝
提取工藝是製劑工藝中最重要的環節之一，將直接影響到產品的質量不同的提取方法對不同藥物有效成分的提取率不同，所以應根據臨床治療的需要、處方中藥物的化學性質及所製備的劑型的要求，選擇比較不同的提取方法。中藥傳統的提取方法有煎煮法、浸漬法、滲漉法、迴流提取法、水蒸氣、蒸餾法等。目前，煎煮法仍然是最常用的提取工藝。
2.純化分離工藝
中藥提取液成分複雜，以前的提取、濃縮、製成製劑的工藝方法使中藥顆粒劑的質量得不到有力保證 如何純化分離有效成分，保證製劑的質量穩定是中藥製劑發展的必然要求。目前應用最廣泛的方法是水提醇沉法，此法操作簡單，但乙醇用量大，耗費成本高，藥物成分如生物鹼、苷類、有機酸等活性成分均有不同程度的損失。
3.制粒工藝
中藥顆粒劑制粒技術主要分為：溼法制粒、幹法制粒、快速攪拌制粒和流化床制粒。
3.1溼法制粒：近年來，藥學工作者通過正交、均勻設計等優選試驗[5-7]，通過考察輔料種類、用量、混合輔料比及制粒攪拌時間等因素對顆粒質量的影響以、以顆粒得率流動性脆碎度等為評價指標，篩選溼法制粒的技術引數，有效地提高了溼法制粒的質量[8]。
3.2幹法制粒：幹法制粒是近年來出現的新型制粒技術，相對於傳統的溼法制粒避免了加入大量的糖和糊精等輔料，最大限度地減少了輔料的用量。同時乾式制粒法具有生產工藝簡單、生產效率高、生產成本降低、生產週期短的有點，使其在顆粒劑製備方面的應用越來越廣泛。在實際應用中，可減少物料浪費，降低成本，市一中環保式的制粒工藝，值得在製藥、食品、化工等行業制粒工藝中推廣應用[9]。
3.3快速攪拌制粒：快速攪拌制粒技術利用快速攪拌制粒機制得的，顆粒均勻、輔料用量少、制粒過程快。由於藥物與輔料被共置於制粒機的密閉容器內，混合、制軟材、切割制粒與滾圓一次完成，故製成的顆粒圓整均勻，流動性好，輔料用量少，制粒過程密閉、快速、汙染小[10]。
3.4流化床制粒：流化噴霧制粒又稱沸騰制粒、一步制粒。該技術為混合、制粒、乾燥一步完成的新型制粒技術，可大大減少輔料用量，並且使浸膏在顆粒中的含量可達50%～70%，製出的顆粒大小均勻、外形遠征、流動性好、可壓性好、生產效率高，便於自動控制。同時由於制粒過程在密閉的制粒機內完成，生產過程不易被汙染，使成品質量得到保障。
四.中藥顆粒劑的展望
中藥顆粒劑作為湯劑的改進劑型，發展比較迅速，但由於中藥製劑不同於基本以單一化合物為原料的西藥製劑，其成分比較複雜。因此，在其生產製備過程中，應結合中藥成分與其藥理藥效的研究，充分了解制劑中的有效成分，從而在整個生產過程中進行監測，優化工藝。在保證顆粒劑有效的基礎上，如何提高製劑水平就成為中藥顆粒劑發展的關鍵所在。為了兼顧隨症調方和複方合煎兩特點的湯劑發展方向，中藥顆粒劑今後應當以成方顆粒劑為主，單味中藥濃縮顆粒劑為輔。同時，通過一些新型輔料、製劑裝置、製備技術在顆粒劑生產中的應用，以及人們對中藥成分製備過程中的變化與其藥理作用之間關係研究的深入，顆粒劑的質量必將得到有效提高，在保證有效的基礎上出現一些新型顆粒劑，以滿足人們日益提高的用藥需求。
五.參考文獻：
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