釋出時間： 2003-1-24 作者：張振馨
[關鍵詞] 臨床科研 原則
隨著醫學的發展，新的藥物和治療方法不斷湧現，在這些新藥物和治療方法中，有的有效，有的無效，有的甚至對人體有害。醫生要為病人選擇療效好和副作用少的藥物和方法，必須瞭解新藥臨床試驗的概況，掌握療效評價的原則。
臨床試驗是一種醫學研究的方法，屬於實驗性研究的範疇。通過成功的臨床試驗能科學的評價藥物、療法和預防性干預措施的效果及副作用，並使試驗結果外推到總體病人或總體人群。現從臨床流行病學角度談談設計臨床試驗的主要原則。
一、新藥臨床試驗分期
1.Ⅰ期臨床試驗是在人體進行的新藥試驗的起始期，主要是觀察藥物的安全性，確定用於臨床的安全有效劑量和給藥方案，包括藥物耐受性試驗，藥代動力學和生物利用度研究的小規模臨床試驗。
2.Ⅱ期臨床試驗是通過隨機對照臨床試驗評價藥物的療效和安全性。< p> 3.Ⅲ期臨床試驗為擴大臨床試驗，是多中心的，在較大的範圍內進一步評價新藥的療效、適應證、不良反應、藥物相互作用等。
4.Ⅳ期臨床試驗為上市後的監察，目的是對已在臨床廣泛應用的新藥進行社會性的考察，著重於新藥的不良反應監察，其次為研究和鑑定藥物的遠期療效和新的適應證。
我國的Ⅱ期臨床試驗分兩個階段，相當於國外的Ⅱ期和Ⅲ期試驗；我國的Ⅲ期臨床試驗相當於國外的Ⅳ期臨床試驗。
另外，早期的臨床試驗常不分期。例如，有的製藥廠研製出治療腦血栓的新藥，在動物實驗中療效顯著，製成針劑在臨床應用，其給藥方案和劑量參照國外“同類”產品。而醫生在應用此類產品時，進行了嚴格的血液學指標的監測，發現和國外“同類”產品並不相同，存在著潛在的不安全因素。此類藥物未經完善的臨床試驗而用於臨床是值得我們關注的。
二、臨床試驗中的關鍵設計
(一)設立對照組
早期臨床療效研究多是病案分析性質的臨床經驗總結，不設對照組，也不論疾病是否有自愈傾向，根據治療後病情的變化用治癒率表示療效。此後，有的設計根據醫生或病人的主觀願望先確立治療組，然後隨意選擇同期或不同期，在同一醫院或不同醫院，應用不同治療方法的同類病人為對照，並非確立了研究物件後，將他們隨機分配到治療組和對照組中。雖然有的論文報道臨床試驗採用隨機對照，但沒有描述二組治療前均衡性檢驗的結果。這些方法(無對照、無隨機對照或無證據說明進行了隨機對照)都不能真實地反映所研究藥物的療效。影響臨床試驗的因素很多，包括：(1)治療措施；(2)疾病的特徵(不同的疾病有不同的病理髮生期和臨床期特徵和結局，同一種疾病在不同的病人中表現的型別、病程、嚴重程度、試驗前的治療、併發症和預後也不一樣；如腦血管病有自愈的傾向，變性病呈慢性進行性發展直至死亡)；(3)安慰劑效應(根據報道安慰劑對臨床多種疾病的有效率達30%；(4)霍桑效應(某些疾病的病人，因迷信或厭惡某醫生或醫院而產生一種心理效應，對療效產生正負兩方面的影響)；(5)其他因素(物件的選擇，觀察測量的指標和方法，以及受試者的失訪率等)。由此可見，在接受某種治療的實驗組中，在研究終點時所統計出來的“? 菩А保???嵌嘀忠蛩氐男в?恢?諞黃鸕淖酆獻饔茫?晒Φ牧俅彩匝檠芯坑δ芙?煌?вη?摯??怪瘟拼朧┑男в?凸鄣謀┞凍隼矗?賜ü?員燃?鷓芯懇蛩睪頭茄芯懇蛩廝???男вΓ???圖跎傺芯康奈蟛睢?/P>
臨床試驗採用的對照方法如下。
1.隨機對照：隨機不同於隨意和隨便，有特定的含義和實施方法。隨機是指通過不同的`方法(簡單、分層、區組隨機)，使研究物件有均等的機會被分配到試驗組或對照組，使除研究因素以外的非研究因素(包括已知和未知的)，在兩組間分佈均衡，保證試驗組和對照組的可比性，如果在研究結束時無其他方面的偏倚，則可以把兩組間療效差異歸因於治療方法的不同。此外，很多統計學處理方法建立在隨機原則基礎上，隨機分組是統計學分析的基礎。
2.隨機的自身對照和交叉的自身對照：此類對照是隨機對照的特殊方式。自身前後對照是受試者接受前後兩個階段的治療，分別應用兩種不同的處理措施，並分別對其效果進行觀察和對比分析。兩階段之間通常有一個間隔時間，即洗脫期，以消除前階段用藥對後階段的影響。洗脫期約為所用藥的5個半衰期，多用於慢性疾病，如高血壓、神經系統變性病。交叉試驗是用隨機的方法把病人分為兩組，一組先用甲藥試驗，後用乙藥對照；另一組先用乙藥試驗後用甲藥對照。試驗與對照間有洗脫期，實施此類對照的條件是原有的治療作用在間歇期內被洗脫掉。第二階段開始前兩組病例的基本情況應與第一階段開始時完全一樣。
3.歷史性對照：不同病例前後對照研究，又稱歷史性對照研究，以過去療法為對照組，以現在的新療法為試驗組。歷史性對照比較方便，節省人力物力，但偏倚往往很大，因為隨時間的遷移，診斷標準、治療條件、醫務人員水平都在改變，因此兩組病人很難有可比性。為了增加可比性，宜將兩組病例的主要特徵進行配對；不同時間的兩組病人應是同一醫療機構，由同一批醫生進行；歷史對照應是最近臨床試驗的研究物件，並具備和試驗組同樣的診斷標準、納入標準、療效評價指標和方法等。此外，所研究疾病的自然史(發病原因、機理、臨床過程、併發症及自然轉歸等)必須明確。
4.無對照組研究：除治療措施外，多種因素都將影響臨床試驗的結果。因此，無對照組的研究結果通常很難說明問題。對於隨機事件的抽樣研究必須設有對照組。如果使不可能的事件變成可能，甚至成為必然，這種突破性研究無需對照，如腎移植手術。
(二)控制假陽性(α)和假陰性(β)錯誤，使臨床試驗真實可靠
假陽性率是用某藥(研究因素)治療某種疾病(研究疾病)實際無效，而研究結果卻判為有效的錯誤概率，也稱α值，第Ⅰ類錯誤概率。假陰性率是有效的研究因素判為無效的錯誤概率，也稱β值，第Ⅱ類錯誤。設立對照組和將研究物件進行隨機化分組是控制混雜偏倚，減少這兩類錯誤的重要環節。此外，必須考慮下列幾方面。
1.正確地估計樣本量，避免抽樣誤差，以便在計算治癒率時能得出差異有顯著性的結果。樣本過小，往往造成研究結果的假陰性。
2.選擇研究物件要有確切具體的診斷標準、納入和排除標準，避免因選擇的受試病人不能代表總體，而僅代表部分病人所產生的選擇偏倚。例如在缺血性腦血管病的靜脈溶栓治療的臨床設計中，選擇病人入組條件之一是發病到治療時間限於3小時以內。另一種情況，患者清晨醒來發現偏癱。如果把發現時間當做發病時間來計算治療時間窗，有可能因實際的時間窗超過3小時而出現降低療效，增加出血的危險。因此，必須制定排除標準，把不能肯定確切發病時間者除外。臨床試驗中通常把具有下列情況的患者，作為排除物件：(1)同時患有另一種影響本次科研效果的疾病；(2)同時患其他嚴重疾病者；(3)已知對藥物有不良反應者。此外，選擇研究物件應選能服從試驗安排的依從性好的患者，否則會影響研究結果的準確性。
3.採用盲法收集資料，控制資訊偏倚。如果研究物件知道自己，研究人員知道研究物件的分組情況，則將產生觀察性偏倚。已知分在對照組的受試者往往對治療失去信心而中途退出。被試者可能會因入治療組受益而報告不真實的結果。研究者希望自己的研究得出陽性結果，有可能歪曲觀察結果。為了避免這種偏倚，最可靠的方法是使上述兩者均不瞭解分組情況，即謂之“盲”法原則。
4.確定統一的治療方案、觀察指標和方法，使兩組得到同樣的處理和觀察，以取得較為真實的結果。觀察指標是衡量療效的主要內容，無論是主觀指標( 臨床症狀和體徵)，還是客觀指標(臨床實驗室檢查)的觀察，其測量的可靠程度都影響“療效”。主觀指標易受研究物件和研究人員的心理狀態，啟發暗示和感官差異的影響，因此在測量時應將這類臨床的定性測量進行量化處理(量表法、測量專案分級化和加權以及形象排列分級)，試驗中儘量用有客觀測量資料的指標作為評價指標(如死亡或儀器測量資料)。這是控制資訊偏倚的另一個重要環節。