潘鼎新，字琴軒，肥西縣三河鎮人，祖籍廬江縣廣寒鄉，解職後寓居無為縣城。父塾師，家貧寒。少從父就讀，喜兵書。年長，與同學劉秉璋擔著行李，步行至京都，拜謁合肥人、清侍御李文安。後經李文安介紹，入大興學中。清道光二十九年，中舉人。道光三十年，禮部挑選謄錄，潘鼎新參加春圍會試被錄取，諮送國史館承修大臣傳。事畢，議敘知縣。
清咸豐七年，太平軍轉戰安徽，形勢危急。潘鼎新投效安徽清軍，參加鎮壓太平軍，因攻克霍山有功，升同知。咸豐十一年，清軍攻懷寧太平軍，廬江太平軍前往救援。潘鼎新父親潘璞領鄉團從側後進行襲擊，與太平軍戰於廬江東門外，兵敗被執至三河鎮處死。潘鼎新聞訊，嚎啕大哭，誓言“不殺盡屠賊，非人子也！”主動要求率鄉團攻佔三河鎮，負其父屍骸而歸。曾國藩聞此事，即令其募勇，立為淮軍鼎字營。
同治元年，潘鼎新奉命率鼎字營隨李鴻章援滬，鎮壓太平軍。2個月中，連克柘林、奉賢、川沙等地，累功升知府。繼克金山衛、虹橋，肅清浦東太平軍，積功擢為道員，賞戴花翎，統領浦東防軍。
同治二年，太平軍圍攻常熟，清廷急調潘鼎新前往救援。在進攻福山鎮時，潘鼎新以開花炮轟擊太平軍，飛彈從其頭頂掠過，仍矗立不動。血戰旬餘，終屠其城。在潘鼎新強烈進攻下，太平軍撤常熟之圍而去。戰後敘功，旨授江蘇常鎮通海道，加按察使銜，以父喪未除，改署任。 旋太平軍進攻浙江，連克多城，潘鼎新又被調往浙江圍剿太平軍。
歷經數戰，攻陷平湖、乍浦，海鹽等3城，獲太平軍儲銀30萬兩，以充軍餉。潘鼎新乘勝追剿，連破沈蕩、新豐，兵鋒直指嘉興府城。同治三年，潘鼎新協同各路清軍，克嘉興，戰吳，破南潯。在進攻湖州時，太平軍據晟舍以拒。潘鼎新見攻兩晝夜不下，即親臨前線指揮，彈丸過肋下，衣被洞穿，仍堅持戰鬥。置於戰前的硝藥被太平軍擊中，火焰燃燒及胸，潘鼎新覆身以撲，將火熄滅，始免爆炸。
在潘鼎新的強攻下，終於將晟舍攻佔，遂北至八里店，徑逼湖州城下。太平軍蜂擁入城，城門不得閉，潘鼎新麾軍踵後，奪門而入，攻克湖州。潘鼎新在圍剿浙江太平軍中，進行大小戰鬥數十次，“戰功赫然”，先後加布政使，賜號敢勇巴圖魯，賞穿黃馬褂。蘇浙既定，李鴻章以捻軍未滅，不撤淮軍，令潘鼎新駐軍松江，抓緊時間整訓士卒，備為急用。
同治四年，捻軍復熾，清忠親王僧格林沁戰歿曹州，畿輔震驚，急詔勁旅入衛。潘鼎新主動請纓，願提所部5000人航海北上，保衛京都。李鴻章大喜，保奏其行。潘鼎新軍抵天津，同治帝頒詔嘉獎，升山東按察使，令移駐濟寧，以固直東門戶。潘鼎新率所部反覆巡徼，嚴密緝查。一次，與東捻軍遇於豐縣，東捻軍多於鼎軍數倍，自晨至昏，將東捻軍擊敗。繼而尾追不放，轉戰於豐縣、沛縣、魚臺、定陶數百里間。
鼎軍剛至曹州、濟寧時，曹濟各屬圩民，對東捻國軍或壺漿相迎，或捐款送糧，而鼎軍至，則閉門絕市，拒不相見。潘鼎新實行強化治安，嚴密控制，曹濟各屬民，始不敢與東捻軍相通。同治五年，曾國藩調鼎軍為遊擊師，潘鼎新力效犬馬，竭力奮剿，大破東捻軍於鉅野，進解鄆城之圍。然後躡擊於刁家河溝，戰於潘溪渡，遂北至柳條園，邀擊於鄆城、濮陽之交。東捻軍針對鼎軍拉網“圍剿”之策，採取大範圍機動，力求在運動中戰勝敵人。潘鼎新也一改戰略戰術，實行“圍制”之策，築運河沿岸長牆，開黑風口淤河以灌，敗東捻軍於西華、太康。
東捻軍退至油坊崗，潘鼎新又進行兩面夾擊，至高陽集，斬獲甚眾。不久築賈魯河長牆，抵至黃河沿，與東捻軍大戰於汶上、鄆城、荷澤、曹縣、東明等地。東捻軍被迫退至河南境。潘鼎新麾軍追至杞縣柿園、嘉祥臥山。在魚臺西南鏖戰中，幾獲東捻軍首領賴文光。而後復戰于徐家店，殲東捻軍過半。
同治六年，潘鼎新因剿東捻軍功高，晉為山東布政使。潘鼎新受寵若驚，繼續發揮“圍制”之策，修築新河、濰河等處長牆，在繆河沿岸增堤樹椿，會諸軍防守，晝夜巡邏，以防東捻軍突圍。東捻軍乘清軍東線防守懈怠，突圍南出。潘鼎新聞汛，麾軍追至海州石榴橋。東捻軍六七萬之眾，奮力反擊，連戰馬陵山、臥龍寨。
東捻軍張開兩翼進行包圍，潘鼎新設圓陣以對，酣戰半日，將東捻軍擊敗，並乘勝追至剡城柴戶店、海州上莊，斬獲千餘，殺害東捻軍首領楊天燕、陳天福等，收降東捻軍將領李世宗、王佔鰲、張向春、趙林高等，賴文光死於楊州，任化邦死於贛榆，東捻軍遂平。
同治七年，張宗禹率西捻軍馳援東捻軍，趁冰封渡過黃河，進至畿輔，時淮軍諸將，久役疲勞，皆告假返里。李鴻章在徐州心急如焚，夜乘單騎，冒雨至鼎軍營，商請潘鼎新入衛。潘鼎新毅然允行，率所部由華口乘夜渡河，風雪載途，日夜兼行。軍抵饒陽，偵知有西捻軍駐紮，即激勵士卒進行襲擊。西捻軍猝不及防，敗走保定，潘鼎新麾軍繞前追擊，又將西捻軍擊敗。後駐軍保定城西北，以衛近畿。
西捻軍東折天津，進攻海河，潘鼎新拔隊緊追，與西捻軍戰於渭縣李村、浚縣五龍口、大名龍王廟等地。西捻軍西退運河，潘鼎新麾軍逐至東光南皮，將其圍於絕地，掘開減河，截運河水以灌；並利用投降之西捻軍招降，日來降者數百人。潘鼎新仍以“圍剿”老法，築東昌、張秋一帶長牆，疏浚呂橋河，進行“圍剿”。西捻軍多次進攻於家莊、鳳凰臺，尋求突圍，但均未成功。減河防局既定，畿輔門戶益嚴，潘鼎新氣勢日壯，放手“清剿”。德平高家屯一戰，生擒西捻軍數百，至陽信賈家集，趁夜襲擊至馬家店。並採用“誘敵深入”戰法，引誘西捻軍回犯，進行伏擊。歷經數十戰，西捻軍大潰，屍橫遍野，遺棄輜重無數，所剩僅二三千騎，且悍將略盡。行至商河，因鼎軍圍殲急劇，張宗禹赴水壯烈犧牲，西捻軍覆沒。
西捻平，清廷詔賞潘鼎新雲騎尉世職，亞一等輕騎都尉。不久從左宗棠鎮壓回族起義軍，事畢，潘鼎新請開山東布政使缺，告假歸家葬父。同治十三年，授雲南布政使。光緒二年，升雲南巡撫。光緒三年，因與總督劉長佑不睦，乞病假而歸。光緒五年，因俄羅斯啟釁，邊防形勢吃緊，光緒帝召見潘鼎新說：“爾辦事向來忠勇，朝廷久已知之”，令其赴天津隨李鴻章整軍備戰，束裝待命。光緒七年，中俄條約議成，邊防事平，潘鼎新乞假歸裡養病。
光緒九年，法軍侵佔越南，繼欲侵佔中國西南腹地。九月，法軍進攻清軍劉永福部，挑起中法戰爭。清廷詔復起用潘鼎新署湖南巡撫，在第二線設防，以阻法軍向內地深入。光緒十年，徐廷旭出關受挫，清廷即調潘鼎新為廣西巡撫，以其代之。潘鼎新馳抵南寧後，即調兵遣將駐守前線。
六月二十五日，潘鼎新麾軍反擊法軍，重創法軍於觀音橋。隨後進駐諒山，扎兵於屯梅、谷鬆、堅牢等要隘。連與法軍戰於船頭，祗社，累累獲勝。但清廷一味乞求議和，李鴻章密令潘鼎新“戰勝不追，戰敗則退”，致使清軍坐失戰機。光緒十一年，法軍大舉來犯，諒山、觀音橋、屯梅等地失陷，潘鼎新主動請罪。二月二十三日，法軍進攻鎮南關，總兵楊玉科力戰陣亡，鎮南關失守。潘鼎新率騎奪關，傷肘墜馬，救起後，繼續指揮戰鬥，將鎮南關奪回，並把法軍逐出文淵。
三月，法軍從北寧調來3000兵力，集於諒山，欲攻龍州。潘鼎新會諸將，先發制敵，令馮子材、王孝琪襲擊文淵，蔣宗漢、陳嘉分起設伏，蘇元春為應援，誘敵深入，截擊法軍。馮子材、王孝琪率軍自山後攀崖越險，破文淵法軍2壘，盡斃守敵。三月七日，法軍分3路進攻鎮南關，潘鼎新麾軍迎戰，激戰兩晝夜，法軍狼狽敗潰，屍橫遍野，輜重全棄。潘鼎新麾軍奮起追擊，連克文淵、巴平、諒山、觀音橋、屯梅、谷鬆等地。三月十七日，清廷因失諒山等地，諭旨降至龍州，將潘鼎新革職。潘鼎新交卸帥印時，作悲歌道：“兄弟一軍歸故里，河山百戰送蠻野。”後由桂林歸無為寓居。
光緒十四年，李鴻章為潘鼎新“疏陳前功，乞恩復原官。”清廷准奏，賞還潘鼎新原銜。是年3月，舊傷復發，病逝鄉里。
潘鼎新戎馬生涯中，善於總結國內外戰略戰術與訓練部隊的經驗和方法，“夜則心揣手摹，”“旦則親督旗號試之”著有《洋槍隊大操圖說》。