具有典型精神分裂症症狀的病例，按操作性診斷標準，診斷一般不困難，當症狀表現不典型、不明確時，需要與下列疾病相鑑別：
(1)神經衰弱：精神分裂症早期可出現神經衰弱樣症狀，如失眠、易疲勞、工作能力下降等，但神經衰弱病人自知力是完整的，情感反應也強烈，並積極要求治療。早期精神分裂症病人有時可有自知力，但不完整，沒有相應的情感反應和迫切治療的要求。
(2)強迫性神經症：某些精神分裂症可出現強迫症狀，但其不同於強迫性神經症的特點有：具有內容離奇、荒謬和不可理解的特點，自知力一般不完善，病人擺脫強迫狀態的願望不強烈，為強迫症狀糾纏的痛苦體驗也不深刻。
(3)抑鬱症：緊張性木僵病人需要與抑鬱症相鑑別，抑鬱性木僵與緊張性木僵外表十分相似，但兩者的情感障礙和環境的接觸有本質的不同，抑鬱症病人的`情感是低沉而不是淡漠，在耐心詢問下，與周圍人仍有情感上的交流。緊張性木僵病人不能引起情感上的共鳴或應答性反應，病人表情呆板，淡漠無情，有時可伴有違拗。
(4)躁狂症：急性起病並表現興奮躁動的精神分裂症病人，外觀上與躁狂病人很相似，兩者的情感反應以及與周圍的接觸明顯不同。躁狂症病人情感反應與內心體驗及周圍環境協調，有感染力。精神分裂症情感變化與環境不配合，且動作較單調刻板。
(5)反應性精神障礙：受精神創傷後起病的精神分裂症病人，在疾病早期思維和情感障礙均可帶有濃厚的反應性色彩，需要與之相鑑別。反應性精神病患者主動敘述自己的不幸遭遇，且情感反應鮮明強烈。精神分裂症隨著病情發展，妄想的內容離精神因素愈來愈遠，日益脫離現實，病人不主動暴露其內心體驗和缺乏相應的情感反應。
(6)偏執性精神病：有偏執性格基礎，妄想物件較固定，結構較嚴密，具有系統化傾向，情感較協調，人格完整，以上特點均不同於精神分裂症。
(7)器質性精神病：器質性精神病有腦器質性及軀體疾病的基礎，精神分裂症為功能性精神障礙，二者可以鑑別。
(8)病態人格：某些精神分裂症病人可以假性病態人格的表現為其早期症狀，特別以青少年起病，病程進展緩慢者，容易誤診為病態人格。病態人格是個性發展的偏離，不是一個疾病的過程，在不順利的環境下個性缺陷可以更為明顯，屬量的變化。精神分裂症的病程緩慢進行，前後對比有明顯轉折，情感行為變化是質的反常，可以鑑別。