基質金屬蛋白酶及其在原發性開角型青光眼研究中的作用

基質金屬蛋白酶及其在原發性開角型青光眼研究中的作用 【摘要】 基質金屬蛋白酶(MMP)是一類鋅離子依賴性內源性蛋白水解酶家族，主要功能是降解細胞外基質(ECM)和基底膜。近年來人們對MMP的結構功能、活性的調節及在原發性開角型青光眼發病機制和治療中的作用有了初步的瞭解。本文就這方面的研究結果作一綜述。

【關鍵詞】 基質金屬蛋白酶；原發性開角型青光眼；細胞外基質

原發性開角型青光眼(POAG)是常見致盲性眼病之一，迄今為止，其病因及發病機制尚不清楚。小樑網組織的ECM與MMP的動態平衡改變日益受到原發性開角型青光眼研究領域學者的關注。本文就MMP與POAG關係的研究進展綜述如下。

1 MMP的結構及分類

　MMP是一類鋅離子依賴性內源性蛋白水解酶，主要功能是降解ECM和基底膜，除此之外在許多生理和病理過程中發揮重要作用，例如基底膜的降解，ECM的重構，結締組織的更新，血管的發生，再生，創傷的修復，腫瘤的發展和轉移。

　MMP家族在人類目前已發現了20幾位成員，新成員還不斷被發現。根據其底物的特異性可將其分為五類［1］:(1)膠原酶，包括從纖維細胞、巨噬細胞、上皮細胞來源的膠原酶MMP-1，從中性白血球中得到的膠原酶MMP-8、MMP-13和MMP-18。主要水解底物是膠原纖維，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ型膠原和基底膜成分。(2)明膠酶，包括主要由結締組織細胞來源的MMP-2和主要由中性白血球和巨噬細胞分泌的MMP-9，即明膠酶A、B，其主要底物是明膠，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型膠原和基底膜成分，MMP-2還可以分解纖維粘連蛋白(FN)和層粘連蛋白(LN)；(3)基質降解酶類，包括MMP-3，-10，-11，其底物比較廣泛，主要降解Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ型膠原LN、FN、蛋白多糖及明膠等，並能啟用某些MMP；(4)膜型酶，包括MMP-4，-15，-16，-17，-24，-25，是新發現的一類，能降解幾種ECM成分，有些可啟用其他MMP；(5)未分類MMP，包括MMP-6，-7，-12，-19，-26，-28等，較複雜，有些底物仍不詳。

所有MMP家族成員的cDNA序列具有同源性，編碼4個蛋白結構區。(1)訊號肽結構，與MMP合成與分泌有關；(2)前肽結構，其中含一個高度保守的PRCGVPDV氨基酸序列，在大多數MMP酶原活化中有重要作用；(3)催化結構，在所有MMP的催化結構域中都含有一段十分保守的氨基酸序列:HE-X-GH-X-X-HS-X-M，其中的三個組氨酸被認為可以酶活性中心部位Zn2 結合而形成配位鍵(用H表示)，從而對酶的催化活性起主要作用；(4)C-末端區，約200個氨基酸殘基組成，該區調節MMP前肽與組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP)結合，在底物選擇特異性中起作用或與特定細胞表面受體相互作用。

此外，此家族成員還均具有以下特徵［2］ ：(1)是一種蛋白水解酶，可降解至少一種ECM； (2)啟用部位含有鋅離子，由此控制與酶的接觸反應；(3)以酶原形式分泌，之後由纖溶酶和尿激酶的啟用物裂解啟用而發揮作用；(4)需要鈣離子保持其穩定性，在中性活化的pH環境中發揮重要作用；(5) MMP的啟用受TIMP或α2-巨球蛋白的抑制。

2 MMP活性的調節

MMP在正常組織中水平很低，當體內需要時，訊號才傳導至細胞，在細胞上轉錄調控，合成分泌MMP，反之酶則停止活動，MMP活性消失。故MMP在體內的`調節十分嚴格和精密，可分為基因水平調節、酶原活化調節、活化後調節。

2.1 轉錄水平的調節

大量研究表明［3］，多數生長因子，包括表皮生長因子(EGF)、鹼性成纖維細胞因子(b-FGF)、血小板源生長因子(PDGF)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-1、IL-6及激素、炎細胞因子能刺激MMP在轉錄水平的表達。在大多數MMP(MMP-1、MMP-3、MMP-9等)基因的調節序列中，含有TATA盒，在此TATA盒前，存在多種轉錄調節因子結合位點，多種原癌基因如c-fos和c-jun的表達產物，能與這些位點結合，刺激MMP的轉錄，也就是說，當某種刺激因子引起細胞增殖、ECM產生增多的同時，也誘導了MMP的表達，這可能是正常組織保持ECM動態平衡的重要機制之一。與其他MMP不同的是，MMP-2基因的調節序列不含TATA盒，其表達也很少受原癌基因的影響，被認為是一種典型的管家基因。MMP mRNA的表達受許多因素的影響，如神經激素、細胞因子(CK)、化學因素等，它們對MMP基因的啟動區產生誘導或抑制作用，從而啟動或關閉MMP mRNA的表達。