【摘要】 目的 合成鹽酸度洛西汀。方法 以2-乙醯基噻吩、鹽酸二甲胺和多聚甲醛為起始原料，經Mannich反應、硼氫化鈉還原、手性拆分、成醚、單甲基化、成鹽、兩次重結晶等七步製得抗抑鬱藥鹽酸度洛西汀，並對原工藝進行了改進。結果及結論 目標化合物的總收率為：24.1%，結構經質譜、核磁共振氫譜及元素分析等確證，純度可達99％，本路線反應條件溫和，原料來源方便，成本低，並經中試驗其收率仍在24％左右，說明可以進行工業化生產。
【關鍵詞】 藥物化學；製備；化學合成； 度洛西汀
An improved synthesis method of duloxetine hydrochloride
【Abstract】 Objective To synthesis duloxetine ods The synthesis started from commercially available of 2-acetylthiophene by a sequence of reactions including Mannich reaction, reduction by sodium borohydride, resolution with L-(+)-mandelic acid, etherification with 1-fluoronaphthalene,methylation , salt formation with hydrochloric acid /ether, dual lts The final product was fully characterized by HPLC-MS,1HNMR,element analysis,IR,UV and DTA. The overall yield was 24.1% in hundreds grams lusion This approach is more applicable for industrial production compared with the reported method.
【Key words】 medicine chemistry;preparation;chemical synthesis
鹽酸度洛西汀(6)，化學名為(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺鹽酸鹽，是一種對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取有雙重抑制作用的抗抑鬱藥，商品名為Cymbalta。2002年9月經美國FDA批准治療重型抑鬱症,臨床上用其鹽酸鹽。2004年9月，美國FDA批准了補充適用證，用於治療糖尿病性外因神經疼痛。
1 合成路線
筆者參考文獻［1～6］，通過分析比較，選取了一條適合工業化生產的路線，並對其進行了改進：在合成(R,S)-N,N-二甲胺-3羥基-3-(2-噻吩)-1-丙胺(2)時，採用了未見報道的還原方法，將溶劑改為1:1的乙醇和水克服了專利上的原料溶解不完全，還原不徹底，以至於無法進行下步的.手性拆分的關鍵問題；手性拆分時，選用廉價易得的(S)-madelic acid對消旋的產物進行拆分，並通過對溶劑的篩選，選用乙醇作為鹽的重結晶的溶劑，得到光學純度99%以上的鹽酸度洛西汀，從而克服了文獻專利上光學純度低的問題。同時，在成鹽時使用低溫的條件下濃HCl成鹽，避免了文獻中使用濃鹽酸引發副反應，得不到預計產物的問題。通過對工藝的改進，實驗室合成285g最終產品時，六步的總合成產率高達24.1%。合成線路見圖1。 圖1 合成線路（略）
2 實驗部分
熔點用XT5顯微熔點測定儀，溫度計未經校正，Arian 600MHz核磁共振儀，Agilent 1100 series型液質聯機， Ruker Smart Apex 型X-射線衍射儀，WZZ-2S數學自動旋光儀。
2.1 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮鹽酸鹽(1) 的製備 在10L的三口瓶中，加入715ml (6.56mol)2-乙醯基噻吩，674g(8.26mol)二甲胺鹽酸鹽，293g(9.26mol)多聚甲醛,65ml濃鹽酸和2900ml異丙醇，加熱,攪拌迴流，1h後有大量白色固體析出，6h後停止反應。TLC監測原料反應完全，Rf=0.66(正已烷：乙酸乙酯=5:1)待反應液冷卻，濾集固體，用250ml×3乙醇洗滌，將白色固體抽真空乾燥16h，得白色晶體 1380g。收率95.3%,mp:188.3℃～190.2℃。1HNMR：(CDCl3)δ1.98(m,2H),2.35(s,6H),2.63(m,1H),2.70(m,1H)，5.20(m,1H), 6.93(d, J=3.0Hz 1H)4H, 6.97 (t, 1H),7.21(m,1H)。
2.2 N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺(2) 的製備 在10L三口瓶中，分別加入1290g 2-噻吩-2-二甲胺甲基乙酮鹽酸鹽1(5.85mol)，4L乙醇和2L水，使1全部溶解。室溫攪拌，慢慢加入211.5g NaOH,調pH值為11～12，然後加入220 g(5.58mol) 硼氫化鈉，室溫攪拌過夜。TLC監測反應完全，加入2.5L丙酮，攪拌20min,減壓蒸去乙醇，有白色固體析出，抽濾得1043g白色固體，56℃烘乾兩天，得產品1012.6g,其產率93.5％,mp:77.3℃～79℃，LC-MS（ESI）: m/z 186.1(M+H)+。
1H NMR (CDCl3) δ 1.90～1.97 (m, 2H), 2.53(s,6H), 2.56(m,1H),2.64(m,1H), 5.19 (m, 1H), 6.92 (m, 1H),6.96 (m,1H), 7.21 (m, 1H) 。
2.3 (S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺(3) 的製備 在2L錐形瓶中，加入435g (2.86mol)(S)-扁桃酸，50℃溶於715ml乙醇，然後將扁桃酸的溶液慢慢滴加入溶有881.7g N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺的4800ml甲基叔丁基醚的溶液中，不斷有白色固體析出，漿狀液加熱迴流45min，然後室溫下攪拌1h，過濾，白色固體用250ml×3甲基叔丁基醚洗，濾餅用無水乙醇進行重結晶2500ml×2次。乾燥得817.5g扁桃酸的鹽。 ［α］20D(C=1，甲醇) =29.5°。
將817.5g扁桃酸的鹽溶於4200ml水，用390ml 5NNaOH鹼化，然後得自由胺，有大量白色固體析出，過濾，用1000ml×2水洗滌，得356g的產品。將水相用1000ml×3二氯甲烷萃取，蒸去二氯甲烷，得白色固體56.7g，總收率為46.7%,mp:72.2℃～73.9℃。 ［α］20D=-8.2°(C=1，甲醇)［文獻［6］ ，［α］20D= -7.6°(C=1，甲醇)］。
2.4 (S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(4) 的製備 在帶有機械攪拌和迴流冷凝管的10L三口燒瓶中，於25℃分別加入340g(1.83mol)(S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩)-丙胺(3)、2L乾燥處理後的二甲基亞碸。然後慢慢加入84.2g氫化鈉(2.02mol)(60%浸入煤油中)，此過程要劇烈的攪拌20min,保持溫度不變，加入29.3g苯甲酸鉀，然後慢慢加入322g (2.2mol)1-氟萘，加料完畢後，加熱至60℃～65℃，直至溶液變為棕紅色，攪拌過夜。TLC 監測反應完畢，Rf=0.54(二氯甲烷：甲醇=10:1)然後將混合物慢慢倒入4500ml冰水中，慢慢加入36%乙酸900ml將pH調到4.8。將混合物加熱至25℃，加入1500ml×3正已烷萃取，水相慢慢加入1200ml 5NNaOH將pH值調到11～12，加入3000ml×3乙酸乙酯萃取(乙酸乙酯萃取時有乳化現象，補加水和過濾雜質的方法將乳化現象除出，並且乙酸乙酯是回收使用的)有機相用500ml×2飽和NaCl溶液洗。蒸去乙酸乙酯，乾燥，得琥珀油487g，產率85%。LC-MS（ESI）: m/z=312.1。
1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (s, 6H), 2.26 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 5.75 (t, 1H), 6.85 (d, J=7.8Hz ,1H), 6.91 (m, 1H), 7.04 (d，J=3.0 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.37(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H) ,7.76 (m, 1H), 8.35(m, 1H)。
2.5 (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺(5) 的製備 441g(1.41mol)(S)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺 (4)溶於1970ml甲苯中，然後加熱至55℃。加入18.3g(0.141mol)二異丙基乙基胺，攪拌20min後，慢慢滴加入295.3g氯甲酸苯酯(1.77 mol)，55℃攪拌1.5h，TLC 監測反應完畢, Rf=0.30(二氯甲烷：甲醇=12:1)然後加入1500ml 1%NaHCO3,攪拌10min，分層，有機相用0.5NHCl 2000ml洗兩次，然後用2000ml 1%NaHCO3洗。蒸去甲苯，加入4L二甲基亞碸，將溶液加熱至45℃，然後慢慢滴加226g(5.65mol)NaOH/1200ml水。將此鹼溶液加熱至70℃攪拌48h,加入5L冰水稀釋，然後加入2160ml乙酸調pH值為5.0～5.5。加入4500ml正已烷，將溶液攪拌10min，分層。水相加入1000g 50%NaOH調pH值為11～12，然後加入2500ml×3乙酸乙酯萃取，有機相用300ml×2飽和NaCl溶液洗，然後蒸去乙酸乙酯，乾燥，得琥珀油430g。
1H NMR (CDCl3) δ 2.16 (t, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.73 (t, 2H), 5.72 (t, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.09(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.20 (t, ,1H),7.33 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.42 (m, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz,1H), 8.34 (d, J=8.4 Hz,1H)。
2.6 (S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺鹽酸鹽(6)的製備 將430g(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺溶於1500ml無水乙醚中，冰鹽浴，保持溫度在－1℃～0℃，滴加900ml濃HCl，不斷有黃棕色固體析出，至沉澱完全後,然後用4500ml丙酮攪拌此時固體顆粒變為細小的白色針狀結晶，乾燥後為323g，產率為68%。［α］20D=+124.8 (C=1，甲醇),對照品比旋度［α］20D=122.4°，標準範圍為［α］20D為117°～125°。高效液相測得含量為99.5%。mp:166.1℃～167.3℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.50 (m, 1H), 2.56 (m, 4H), 3.04-3.10 (m, 2H),6.16 (m, 1H), 6.98 (m,1H), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (d，J=3.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H),7.46 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.84 (m, 1H),8.25(m,1H)。
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