【摘 要】 骨關節炎主要的病理改變是軟骨退變，軟骨退變與炎症關係密切，炎症可以促進軟骨的退變，而軟骨退變又能刺激炎症的發展。炎症主要是通過細胞因子破壞軟骨細胞和細胞外基質，目前發現，細胞因子可以通過介導多條訊號通路參與軟骨退變的病理過程，其主要有MAPK訊號通路、核轉錄因子訊號通路、Wnt/β-catenin訊號通路等。文章就炎症細胞因子在軟骨細胞和細胞外基質中的作用機制探討骨關節炎軟骨退變與炎症的關係。
【關鍵詞】 骨關節炎;軟骨退變炎症;細胞因子;訊號通路
骨關節炎(osteoarthritis，OA)是一種常見的慢性、進展性關節疾病，是在力學和生物學因素的共同作用下，軟骨細胞、細胞外基質(ECM)、軟骨下骨三者降解-合成偶聯失衡的結果。軟骨退變是多因素綜合作用的結果，是OA最主要的病理變化。軟骨退變與關節所處的力學環境、軟骨細胞的凋亡、炎症細胞因子及基質金屬蛋白酶(MMPs)等都具有一定的關係。本文就炎症對OA軟骨退變的影響進行探討。
1 OA軟骨退變不同時期的病理變化
OA初期，由半月板所覆蓋的軟骨容易退化，導致早期的OA軟骨滲透腫脹，結構遭到破壞，同時基質成分發生改變，軟骨細胞分泌白血球介素-1(IL-1)、MMPs等[1]。OA進展期，軟骨細胞出現侵蝕現象，軟骨細胞產生功能改變，膠原網眼結構受到一定的破壞，蛋白聚糖降解，軟骨的力學效能逐漸衰弱，軟骨細胞分泌炎性因子增多，使軟骨基質進一步降解[2]。OA晚期，軟骨下骨向上侵蝕軟骨並最終形成髓腔樣結構，軟骨變薄，關節軟骨血管化，軟骨下骨改變，ECM破壞嚴重[3]。
2 炎症與OA軟骨退變的關係
炎症自身不是OA的起因，但是炎症所產生的損害確是造成OA的原因[4]。OA發生的過程中，各級軟骨損傷與炎症基因的上調有關，上調的炎症基因又通過訊號通路的傳導介導軟骨損傷。由於炎症因子的影響，軟骨ECM降解蛋白質的表達增加，這些蛋白質包括MMPs和各種型別的整合素等[5]，都會影響關節軟骨ECM的動態平衡，從而加重OA的`病情。
3 炎症對軟骨細胞的影響
關節軟骨是由軟骨細胞組成的，在正常情況下，軟骨細胞是一種代謝活躍的細胞，它對維持關節軟骨的正常結構和功能至關重要[6]。在OA中，炎症因子會通過細胞內的訊號轉導途徑將訊號傳遞給各種轉錄因子，從而介導軟骨細胞的分化，誘導軟骨細胞表型變為成纖維細胞表型，促使關節中的軟骨細胞數量減少，周圍組織纖維化[7]。而這些途徑主要包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)訊號通路、核轉錄因子(NF-κB)訊號通路和Wnt/β-catenin訊號通路等。
3.1 MAPK訊號通路調控炎症反應的機制 MAPK
是真核細胞內廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，可以被細胞外訊號刺激啟用，以此將細胞外訊號逐級放大傳至細胞核內，調節轉錄因子的活性，調控相應基因的表達，進而引起細胞反應的一類重要訊號系統。MAPK訊號通路主要包括細胞外訊號調控的單邊激酶(ERK)、c-Jun N端激酶(JNK)/應激啟用的蛋白激酶(SAPK)、p38 MAPK以及ERK5/BMK1共4條途徑。這些途徑可以由不同的刺激因素啟用，從而形成不同的轉導通路，啟用不同的轉錄因子，最後產生不同的生物效應，而在這些家族中，p38 MAPK訊號通路是參與炎症反應調控的重要訊號。
p38 MAPK訊號通路在關節軟骨破壞中處於樞紐地位，它可促進軟骨細胞凋亡，影響軟骨ECM的合成，加快軟骨細胞肥大化及鈣化程序，以及促進MMPs的合成[8]。細胞外環境的改變、促炎因子等多種細胞外刺激可以啟用p38 MAPK訊號通路，p38 MAPK被磷酸化啟用後移位入核或者轉移到其他部位，作用到細胞內相應的靶點併發揮調節功能。活化轉錄因子2、肌細胞增強因子2C以及C、EBP環磷酸腺苷反應原件結合轉錄因子同源蛋白是p38 MAPK的主要作用底物[9]。啟用後的活化轉錄因子2與NF-κB結合於啟用蛋白1位點，從而可以正向調節一些細胞因子的基因表達。肌細胞增強因子2C磷酸化使轉錄因子c-Jun轉錄增加，而磷酸化的c-Jun可以與啟用蛋白1位點結合，從而使炎症的相關基因表達增強，在炎症過程中具有重要作用[8]。在這一過程中，IL-1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及MMPs等炎症因子增加，而IL-1可以通過進一步刺激p38 MAPK的磷酸化，加重軟骨細胞的損害[10]。TNF-α可誘導其他細胞因子的產生，介導對關節組織的破壞[11]。TNF-α的作用機制類似於IL-1，包括促使MMPs的生成，抑制軟骨ECM的合成，促進其他炎性因子的生成等。在OA中，TNF-α可活化p38 MAPK，而p38 MAPK又可增強TNF-α的表達，進一步誘導軟骨細胞凋亡[12]。當TNF-α持續作用軟骨細胞時，JNK被啟用並參與介導軟骨細胞的凋亡過程，在這一過程中凋亡抑制蛋白如Bcl-2、Mcl-1的表達明顯下調[13]。
3.2 NF-κB訊號通路調控炎症反應的機制 NF-κB訊號通路的組成包括受體和受體近端訊號接頭分子、NF-κB抑制劑IκB蛋白、IκB激酶(IKK)複合物和NF-κB二聚體[14]。NF-κB訊號通路經典途徑的啟用是由上游的IKK介導的，當細胞受到促炎因子、氧化應激、生長因子等刺激後，會啟用IKK並使IκB磷酸化，IκB磷酸化後自身發生多泛素化，隨後被蛋白酶降解[15]。降解後的IκB，暴露出NF-κB的一個核位點通路，NF-κB可以由此進入核內刺激特定的基因進行轉錄。其他途徑也能活化部分NF-κB。已有研究證明，NF-κB在關節炎的發病過程中具有很重要的作用[16]。在關節軟骨中，軟骨細胞接受刺激從而做出應答，進一步表現出由NF-κB啟用導致的進展性ECM的損壞以及關節軟骨的降解。NF-κB可以增加軟骨細胞前炎症因子、化學因子及MMPs的表達[17]，而炎症因子TNF-α或IL-1能誘導NF-κB，促使NF-κB調節由TNF-α或IL-1介導的MMP-1、MMP-3、MMP-13基因和蛋白的表達[18-20]，從而加速軟骨細胞的破壞，使OA病情加重。
3.3 Wnt/β-catenin訊號通路調控炎症反應的機制 目前，有19種Wnt基因能夠轉錄翻譯成相應Wnt蛋白[21]，而Wnt蛋白參與了多條訊號途徑，其中包括Wnt/β-catenin訊號通路，而Wnt/β-catenin訊號通路被稱為經典的訊號通路。Wnt/β-catenin訊號通路是由配體(Wnt家族分子)與捲曲蛋白(Frizzled)家族及其共同受體LRP-5/6結合，結合後的複合物可啟用胞內散亂蛋白(Dvl)，並結合軸蛋白(Axin)。Dvl的活化抑制了Axin上糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)，使β-catenin蛋白增加，β-catenin在胞漿內累計並轉位入核，入核後的β-catenin與轉錄因子(TCF)、淋巴增強因子(LEF)相互作用，從而啟用靶基因轉錄[22]。有研究指出，Wnt/β-catenin訊號通路的啟用可以促使軟骨細胞的分化，ECM合成明顯減少[23-24]。而對於細胞因子來說，啟用後的Wnt/β-catenin訊號通路會上調MMP-3和MMP-13的基因表達，加強IL-1β的效應，而這些因素都會進一步加劇軟骨細胞的凋亡[25]。