【摘 要】 目的 介紹紫杉醇奈米粒的研究進展。方法 綜述近年採有關的國內外文獻，介紹和評價紫杉醇奈米粒的製備、性質和藥效等。結果 紫杉醇奈米粒可以大大提高藥物療效，降低毒副作用。結論 紫杉醇奈米粒為癌症化療開闢了新的途徑，可望在不久的將來更加廣泛地應用於臨床。
【關鍵詞】 紫杉醇;奈米粒;抗癌藥
[Abstract] Objective To review the development of paclitaxel nanoparticles(TAX NPs) in recent years. Methods：Relevant materials were based preparation，property and pharmacology of TAX NPs were valuated. RESULTS TAX NPs may increase the anticancer effect and reduce the side LUSION TAX NPs may be an alternative to treat MTTDS will be used more widely in clinical practise.
[Key words] nanoparticles; paclitaxel field; anticancer drug
紫杉醇(paclitaxd,taxol,TAX)最初從紅豆杉中分離和確定的，不久，KUSAMA和MANDAl分別用線性合成法和會聚方法全合成得到 TAX，但合成路線長、產率低、用於工業化生產有一定難度。以巴卡亭Ⅲ為原料半合成或將10-去乙醯漿果赤黴素Ⅲ(10- deacetylbaccatin-Ⅲ，l0-去乙醯巴卡亭Ⅲ)轉換為巴卡亭Ⅲ再經過半合成得到TAX的方法適合大規模生產，易於實現產業化。但是，目前 TAX的藥源供應遠不能滿足市場的需求，這成了制約TAX尤其是TAX製劑發展的主要因素。1971 年WANI等確定TAX是二萜化合物具有抗癌作用，後來人們發現它是通過穩定微管蛋白，阻斷細胞分裂，從而抑制腫瘤細胞生長的。1992紫杉醇注射液 (Taxol?)被FDA批准用於轉移性卵巢癌，注射劑中常加入聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)，以增加TAX的溶解度,但 CrEL有一定的生物活性，會產生過敏性反應、高血脂症等[6]。2005 年美國 FDA批准白蛋白結合紫杉醇奈米粒注射混懸液 ( Abraxane，中國商品名： 凱素)上市，該藥去除了助溶劑聚氧乙烯蓖麻油，能安全增加高紫杉醇的用藥劑量，縮短滴注時間，並且在用藥前不需要給予患者預用藥以預防過敏反應[1]。因此,TAX的高效低毒的靶向製劑的尤其是奈米粒的研究已成為近幾年的熱點。
1 TAX奈米粒的優勢
奈米粒(NPs)是指大小為0.1～100 nm的粒子，其具有表面反應活性高、表面活性中心多、催化效率高、吸附能力強等優良特性[16]。腫瘤實驗表明：靜注的TAX藥物時由於以下原因：①藥物被吸收、轉運、代謝過程中被網狀內皮系統(RES)吸收[6];②由於粒徑在10nm-100nm之間,藥物大部分滯留在血液中,未分佈到肺、心臟、肝臟等器官;③受實體瘤的高通透性和滯留效應(enhanced permeability and retention effect，EPR,EPR效應)的影響,據統計每十萬個單位只有1～10 個能夠到達藥用部位。NPs解決了這個難題:一方面,表面附著聚乙二醇( polyethylene glycol, PEG)等親水多聚物，可以改善NPs溶解度和在體內的相容性，又可保護結合蛋白免受體內酶的降解。另一方面，NPs的表面可修飾性可與配體分子結合，增加藥物的特異性，可提高藥效，減少對正常細胞的損傷等毒副作用。
2 TAX NPs的製備
TAX NPs一般用親水性良好的生物可降解聚酯，如聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(Poly Lactic Acid, PLA)、聚ε-己內酯(Poly caprolactone, PCL)、聚戊內酯(PVL)、聚-3-羥基丁酸酯 (PHB)、聚l,3-二氧雜環己-2-酮等，通過超生乳化-溶劑揮發法或乳化分散法制備。通過物理吸附法對配體分子常用的有精氨醯-甘氨醯-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，即RGD)序列、葉酸、半乳糖殘基、抗體(CD44受體)等進行修飾，製得TAX NPs脂質體或聚合物膠束。聚合物粒徑大約2O～50 nm，由數百個共聚分子組成，嵌段共聚物在水中自組裝成球形膠束[6]。如乳酸-聚乙二醇( MPEG-PLA)鍵合TAX NPs在水中PLA是疏水的，PLA與TAX形成”核”，MPEG是親水的被拉伸形成”殼”，觀察成球形。
1.1 乳化聚合法
以水作連續相的，將單體分散於水相乳化劑中的膠束內或乳滴中，遇OH-或其他引發劑分子或經高能輻射發生聚合，然後通過聚合形成由103 ～105個聚合物分子組成的固態。
TAX聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkylcyano- acrylate, PACA)奈米粒 PACA極易生物降解，在體內幾天即可消除。在室溫下的聚合反應以水中OH-離子作引發劑，反應式如下：
以TAX聚氰基丙烯酸丁酯奈米粒的製備為例：pH值為2 時粒徑最小(130 nm)，而pH值為l或3時粒徑增大50%(pH值再高反應太快不易成球);一般攪拌速率與粒徑成反相關，但過高會增大粒徑，如600 r/min及3000 r/min分別得126 nm及161 nm的平均粒徑。本法制備的奈米粒中藥物收率在16～89%範圍內，TAX收率較高。
1.2 天然高分子材料凝聚法
TAX多糖奈米粒 先將多糖溶於含TAX 的0.2 mol/L磷酸鹽緩衝液，加入丙烯酸環氧丙酯(或加有偶聯劑)，室溫攪拌，反應10 天，離心分離，即得。其反應式如下：
1.3 液中乾燥法
取20 mgTAX與400 mg PLA溶於2 ml氯仿中作為油相，與0.5%明膠溶液40 ml在15 ℃以下超聲乳化45 min製得O/W型乳狀液，升溫至42 ℃揮發氯仿，再超聲42 min除盡氯仿，離心，水洗後將NPS混懸於水，凍幹2 天。NPS平均粒徑為476 nm，奈米球收率80.0%，其中藥物收率69%，載藥量4.3%。
1.4 自動乳化法
自動乳化的基本原理是：在特定條件下，乳狀液中的乳滴由於介面能降低和介面騷動，而形成更小的奈米級乳滴。接著再固化、分離，即得奈米粒。
1.5 TAX磁性奈米粒的製備
先製備磁流體，第二步再製備含TAX磁性奈米球。例如TAX磁性奈米球的製備：用1 g葡萄糖和1 g枸櫞酸溶解在100 ml蒸餾水中，加入0.7 g磁流體，超聲15 min，垂熔漏斗(孔徑9～15 mm)濾去聚結的磁流體，加入3H-TAX 2 ml和14C-氰基丙烯酸異丁酯單體1.5 ml，超聲3 h，用泵迴圈管道系統以1 ml/min流速通過置於磁場中的管道，移去外面磁鐵後，用含0.7% NaCl、0.2% CaCl2?2H2O的水溶液 100 ml洗淨管道內的混合物，超聲15 min，再用垂熔漏斗濾去聚結物，得粒徑約220 nm的TAX聚氰基丙烯酸異丁酯磁性奈米球。磁性和非磁性奈米球的LD50分別為245 mg/kg和242 mg/kg，即超細磁流體不影響急性毒性。將3H TAX聚氰基丙烯酸異丁酯磁性奈米球靜注到每個腎旁均放有磁鐵的小鼠體內，發現其腎的平均放射性比未放磁鐵的對照組小鼠高3 倍，同時腎旁有磁鐵小鼠的肝的放射性僅為對照組的1/3。