【關鍵詞】 痛覺過敏；中樞敏感化；動作電位
突觸功能及其結構的改變，構成了突觸的可塑性。突觸可塑性包括兩大方面，一是突觸功能的增強，二是突觸功能的減低。
在大腦海馬區給予高頻條件刺激可誘發突觸傳遞效能增強，並可持續幾個小時，即長時程增強（long?term potentiation,LTP）。而在脊髓也發現了這種應用依賴性的突觸可塑性［１］ ，此種突觸可塑性形成了損傷後痛覺高敏感，即中樞敏感化。
1 疼痛——外周和中樞敏感化
在哺乳動物，疼痛是對有害刺激產生的早期警告保護性反應，由初級感覺神經元——傷害感受器介導，通過啟用轉導分子如短暫受體電位離子通道TRPV1而在傷害感受器外周產生內向電流，如果這個電流超過閾電位水平就可在傷害感受器的軸突產生動作電位，隨後逐步傳遞到脊髓，經脊丘束傳到大腦皮層，產生疼痛感覺，這一疼痛的特點是閾值高、時間短。但臨床疼痛多伴有周圍組織的破壞、炎症及神經損傷，表現為持續性的痛覺過敏，包括自發性疼痛、痛覺過敏和異常性疼痛。兩種機制參與了損傷後痛覺過敏——外周敏感化和中樞敏感化。
1.1 外周敏感化 組織損傷和炎症過程中會釋放前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、緩激肽和神經生長因子等炎症介質。這些化學物質作用於傷害感受器末梢的G蛋白耦聯受體或酪氨酸激酶受體，啟用細胞內的訊號轉導通路通過發生磷酸化作用而改變受體或離子通路的啟用閾值或動力學特徵，這就增強了傷害感受器的敏感性和興奮性——這一現象被稱為外周痛覺過敏［２］。外周痛覺過敏的典型例子是日晒傷後熱痛覺過敏，用溫水淋浴就有燒灼的感覺。
1.2 中樞敏感化 中樞敏感化指的是在持續或短暫的傷害衝動傳入的條件下脊髓背角傷害感受神經元興奮性的提高，具有即刻發生、活動或應用依賴性等特點。活動依賴性中樞敏感化通常由傷害感受器感覺傳入誘發，表現為脊髓背角神經元感受閾降低、反應增強及感受範圍增大。脊髓背角神經元接受到的刺激多數是低於閾值的，當用強傷害刺激誘發活動依賴性的中樞敏感化後，這種低於閾值的傳入衝動就可啟用脊髓背角神經元［３］。如此，輕觸等無害刺激啟用的低於閾值的感覺纖維就能進一步啟用高閾值的傷害感受神經元，促成痛閾的降低，這就是中樞神經元興奮性提高的結果。這種活動依賴性中樞敏感化在給與適當的條件刺激後幾秒鐘內就可以發生，可持續數小時。
2 中樞敏感化的早期機制
2．1 上發條現象——可逆的突觸可塑性 上發條現象是一種同突觸活動依賴性可塑性，表現為成串的低頻刺激重複作用於C纖維或傷害感受器後脊髓背角神經元動作電位的輸出逐漸增強［４］。無髓鞘的C纖維末梢共表達穀氨酸和神經肽（如P物質和降鈣素基因相關肽）等神經遞質，啟用C纖維能誘發持續數百毫秒的慢突觸電位，這些慢突觸電位整合後就產生上發條現象。突觸電位整合後引發去極化電流，將NMDA（N?methyl?D?aspartate）受體通道中的Mg2+自電壓依賴性Mg2+通道移開，NMDA受體開放，K+和Ca2+電漿內流，細胞興奮。穀氨酸敏感性的增強也促進了對每一個刺激的動作電位反應的增強［５］。重複給予人或動物有害的'熱刺激或機械刺激，即使刺激強度不變，疼痛反應也會逐漸增強，這就是上發條現象的行為學表現［６］。
2.2 經典的中樞敏感化——延長的突觸可塑性 作用於傷害感受器的同步或非同步刺激誘發脊髓背角神經元持續易化傳遞，這一作用增強了傷害傳入通路的反應並召集了周圍非刺激傳入。這種活動依賴性的中樞敏感化是由神經遞質穀氨酸和神經調質P物質、腦源性神經生長因子（brain?derived neurotrophic factor,BDNF）等激活了多細胞內訊號傳導通路的結果。因此，中樞敏感化包括啟用配體門控離子通道［NMDA、AMPA（α?amino?3?hydroxy?5?methy1?4?isoxazole propionic acid）、kainate等受體］，G?蛋白耦聯代謝型受體NK1（neurokinin?1），代謝型穀氨酸受體（mgluR）,酪氨酸激酶受體（trkB和Eph）。由兩大機制促成突觸效能的增強，一是翻譯後處理過程中離子通道和受體活性的改變，二是受體向細胞膜的運輸［７］。
幾種蛋白激酶的啟用導致離子型穀氨酸受體磷酸化，通過改變通道的開放時間、增強電流發放、移除Mg2+對通道的阻滯、促進受體向突觸膜的轉移等方式增強突觸效能。敲除編碼環磷酸腺苷、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）的基因均能削弱痛覺高敏的發生［８］，在脊髓表面應用PKA和PKC拮抗劑也可阻斷有害刺激引起的LTP的誘導［９］。有害刺激和炎症使脊髓背角神經元NMDA受體亞單位NR1、NR2A、NR2B磷酸化。NMDA受體在活動依賴性中樞敏感化中起重要作用，這已得到藥理學證實。最近的研究表明選擇性敲除NMDA受體NT1亞單位可以消除NMDA敏感性突觸電流以及行為學中的中樞敏感化［１０］。經典的中樞敏感化主要發生於脊髓背角第1層的脊丘束和脊旁束神經元，尤其是表達NK1受體的神經元［１１］。
2.3 脊髓背角LTP LTP在海馬和其他皮層研究較多，在脊髓也可誘發相似的現象，重複給予傷害感受器成串高頻刺激可誘發同突觸的興奮性突觸後電位易化，具有活動依賴性、長期持續性特點。與經典中樞敏感化相似的是脊髓LTP也發生於表達NK1受體的脊旁束神經元。此種LTP的誘導需要NMDA受體和NK1的協同啟用及啟用低閾值的T型鈣離子電流［１１］。
3 遲發性轉錄依賴性中樞敏感化的機制
像記憶的鞏固過程一樣，遲發的脊髓突觸可塑性也包括啟用轉錄因子，改變轉錄過程。這一過程需要幾個小時甚至更長時間，可通過神經元的活動［12］或體液訊號檢測。
傷害感受器活動增強可釋放穀氨酸、P物質、NK1和BDNF等導致NMDA、mglu、NK1和trkB等受體啟用，依次又啟用PKA、PKC、ERK（extracellular signal?regulated kinase）。ERK進入細胞核內導致CREB（cAMP?response?element?binding protein）的ser133位點磷酸化。有害刺激和炎症也能增加編碼c?fos和cox?2基因的表達。這些基因的啟動子區域都含有CRE結合位點，ERK?CREB通路能調節含CRE基因的表達。ERK的啟用被阻斷後可逆轉轉錄變化，阻斷炎症後遲發性疼痛高敏。炎症還使白血球介素1β（IL?1β）進入腦脊液後啟用小膠質細胞，而小膠質細胞對神經病理性疼痛的形成有重要作用［１３］。