隨著發病率和死亡率的持續增加，新治療方案也層出不窮，但隨之增長的治療費用給中國患者、家庭以及社會帶來了沉重的經濟負擔。為緩解持續增長的胃癌治療費用與中國有限的醫療資源之間的矛盾，我們對胃癌治療方案進行藥物經濟學評價。作者發表兩篇胃癌治療方案的藥物經濟學研究論文於《ＰｌｏｓＯｎｅ》和《Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ》［３－４］，其結果顯示在中國可手術胃癌患者中，Ｄ２胃切除術後使用ＸＥＬＯＸ（卡培他濱和奧沙利鉑）方案是最佳選擇，Ｓ－１方案也是一種很好的選擇。由此為中國醫療決策者提供了客觀依據。這兩篇論文中均使用Ｍａｒｋｏｖ模型進行評價，查閱中文期刊網、萬方資料庫等中文期刊網站，也有部分學者運用Ｍａｒｋｏｖ模型進行藥物經濟學評價［５－７］，但模型的使用方法差異較大。以下對該類評價模型進行例項解析，為今後中國胃癌治療方案的進一步藥物經濟學研究奠定基礎。
１資料與方法
以《胃癌指南》新增輔助化療方案成本效用分析的Ｍａｒｋｏｖ模型為例項［４］，其模型圖見圖１。從該Ｍａｒｋｏｖ模型建立的理由和方法進行解析。
２結果
２．１建模理由
本Ｍａｒｋｏｖ模型旨在評價中國可手術胃癌患者的術後輔助化療方案———ＸＥＬＯＸ與術後無治療方案之間的經濟性和臨床結果。建模理由如下。（１）２０１０年前制定的《胃癌指南》“全身治療原則”中未提及Ｄ２切除術後應進行其他治療，２０１１年《胃癌指南》［８］中新增了氟尿嘧啶類聯合鉑類（即ＸＥＬＯＸ）作為Ｄ２切除術後的新輔助化療方案。（２）ＸＥＬＯＸ方案：８個３周的週期口服卡培他濱（１０００ｍｇｍ－２ｂｉｄ，每週期１～１４ｄ）加靜脈注射奧沙利鉑（１３０ｍｇｍ－２ｑｄ，每週期第１天）。僅西藥費就需要花費１２５３９．８美元。（３）該新增方案的依據是大型Ⅲ期臨床試驗（ＣＬＡＳＳＩＣ試驗）［９］的研究結果，它提示該輔助化療方案可增長總體生存期（ＯＳ）和無腫瘤生存期（ＰＦＳ）。（４）術後胃癌患者有三種可能的互不相容的結果：腫瘤無復發，腫瘤復發或轉移，死亡。（５）Ｍａｒｋｏｖ模型的基本原理：在疾病自然轉歸的基礎上，疾病過程可劃分為數個不同的互斥健康狀態［１０］。顯然，ＸＥＬＯＸ方案有臨床療效，但治療費用昂貴，且治療後自然轉歸符合Ｍａｒｋｏｖ模型原理，因此，我們建立Ｍａｒｋｏｖ模型評估它在中國的潛在經濟影響。
２．２建模方法
２．２．１Ｍａｒｋｏｖ狀態解析將可手術的中國胃癌患者Ｍａｒｋｏｖ狀態描述於圖２。其中從“未復發（ｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅ）”至“死亡（ｄｅａｔｈ）”的轉移概率記為Ｐ１，“未復發”至“復發或轉移（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｓｏｒｎｅｗｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｓ）”的轉移概率記為Ｐ２，“復發或轉移”至“死亡”的轉移概率記為Ｐ３，當“未復發”或“復發或轉移”不轉移到其他狀態時，在自身狀態轉歸，但“死亡”後終止轉歸，也不能再往其他狀態轉移。２．２．２治療方案、隨訪過程和終止條件解析治療隨訪和終止條件均來源於ＣＬＡＳＳＩＣ試驗，所有患者隨機化之前，都在６周內進行過治療性Ｄ２胃切除術。至少１５個淋巴結被檢查確定完全腫瘤分型。被分配接受輔助化療組接受８個３周的週期口服卡培他濱加靜脈注射奧沙利鉑。頭３年，每６個月進行腹部ＣＴ或ＭＲＩ，以後每年一次，頭２年每３個月胸部Ｘ線片，第３年每６個月一次，以後每年一次。不良反應根據國際癌症組織對不良反應的同一標準（３．０）分級。化療期間和最後一次給藥的２８ｄ內的所有不良反應均入檔。在僅手術組，不良反應記錄延長至隨機化後１９０ｄ。主要終點事件是３年無腫瘤生存，定義為從隨機化的時刻起，到原始胃腫瘤復發、新胃腫瘤產生、或任何原因導致死亡。次要終點事件是總體生存（定義為從隨機化時刻起，到任何原因引起死亡）和安全性（任何不良事件）。２．２．３模型假設解析為了簡化模型，便於計算，我們對模型進行一些假設，最基本的假設是當患者從一個狀態轉移至另一個狀態時，患者對上一個狀態的資料“無記憶”，這是進行Ｍａｒｋｏｖ模擬的前提條件。另外，在不影響比較增量成本效果的前提下，對以下內容進行假設：（１）假設治療過程嚴格按照臨床試驗中的理想治療執行，不考慮化療期間劑量減少或者停藥，作為最大成本進行計算。（２）假設胃癌復發或轉移後，兩種治療方案的治療相同。（３）假設每個迴圈週期中的不良反應發生率均同於試驗中報道的不良反應發生率。（４）假設該模型執行至整個生命週期。假設所有患者在第０個週期的時候，起始年齡為５５歲，此時均為腫瘤無復發狀態。（５）成本和效用的年貼現率均假設為３％。（６）根據《中國藥物經濟學評價指南》（以下簡稱《指南》）［１１］，意願支付閾值（ＷＴＰ）假設為３倍中國人均ＧＤＰ。２．２．４模型概率解析本模型在採用固定概率模擬生存曲線之前，我們試著使用二階Ｗｅｉｂｕｌｌ生存模型對Ｋ－Ｍ生存曲線進行外推，用Ｒ語言實現試驗中３年生存曲線外推至３０年的生存曲線。具體實施步驟如下：（１）用ＧｅｔＤａｔａＧｒａｐｈＤｉｇｉｔｉｚｅｒ軟體從ＣＬＡＳ－ＳＩＣ試驗的生存曲線中取點，獲得各時間點的累計生存概率［１２－１３］。（２）ｌｎ（１－ｐ），利用（１）的資料，在Ｅｘｃｅｌ表格中分步計算，得到每個時間點的一個系列資料。（３）利用ＷｉｎＢＵＧＳ軟體，自程式設計序，將（２）中得到的系列資料代入運算，得到各時間點各狀態之間的轉移概率。２．２．５模型圖中程式碼解析圖１中方框符號（□）代表根節點，即代表研究物件進入該模型圖後有多種治療方案。帶字母圓圈（○Ｍ）代表Ｍａｒｋｏｖ鏈開始節點，從該處可定義研究物件有多種互不相容的生存狀態。圓圈（○）代表分節點，即該生存狀態經過治療後會有多種互不相容的生存狀態。三角型（）代表該生存狀態的治療終點。帶加號的字母圓圈（○Ｍ□＋）代表與上一分支有同樣的Ｍａｒｋｏｖ過程。所有引數的定義以及轉移概率的計算均可在各分支的橫線下進行輸入。
３討論
Ｍａｒｋｏｖ模型起源於俄國著名數學家馬爾科夫，又稱為馬爾科夫模型。它是一種無後效應的離散型隨機過程，主要用來研究系統的“狀態”及狀態“轉移”的一種工具［１５］。假定某事件經歷ｋ個狀態，第ｋ個狀態為吸收態（隨機事件不能從吸收態向其他狀態轉移），若定義事件的任一狀態為ｉ狀態，則狀態可在１，２…ｉ…ｋ之間相互轉移，且ｋ個狀態之間是互斥的。其狀態隨機變數定義為：Ｘｔ＝ｉ（ｔ＝１，２…；ｉ＝１，２…ｋ）當模擬患者群體在一定時間內的病情演變情況時，時間處理單位為固定長度，一個時間處理單位為“一個階段”，在每個階段中，佇列人群處於某種既定的健康／疾病狀態，每個新階段開始時，患者可以從一種狀態轉移到另一個狀態，也可以處於同一種狀態不發生變化。隨後根據各狀態在一定時間內相互間的轉移概率模擬疾病的發展過程，結合每個狀態上的成本與健康結果，通過多次迴圈計算，得到基本結果。由此可見，可手術胃癌患者經治療後各狀態之間的轉歸適合使用Ｍａｒｋｏｖ模型。《指南》中提到Ｍａｒｋｏｖ模型是當前最流行的決策分析方法之一，模型結構應當能反映疾病的進展、治療的臨床路徑、相關臨床事件和因果關係等，需要闡明Ｍａｒｋｏｖ狀態、模型結構、迴圈週期、迴圈終止條件等，模型引數可以來自隨機對照臨床試驗（ＲＣＴｓ）。本文中構建Ｍａｒｋｏｖ模型進行的胃癌術後新輔助化療方案的.成本效用分析，均嚴格按照《指南》［１１］中推薦的步驟和方案進行構建。通過建模可以將一個複雜系統簡化，該Ｍａｒｋ－ｏｖ模型可更自然表達以下幾點：（１）代表疾病或治療過程一系列的健康狀態；（２）清晰陳述決策問題、建模目標和模型範圍，內容包括了被考慮的疾病譜、分析角度、目標人群、供選擇的干預措施、健康產出結果、其他結果和時間範圍等；（３）模型的時間範圍足夠長，我們採用了生命時間範圍，以有限的試驗資料模擬了治療與治療後的生存概率；（４）對模型進行合理假設，對結果進行一元敏感度分析和概率敏感度分析，以此對一些不確定性進行解釋。因此，該Ｍａｒｋｏｖ模型設定合理［１６］，適合中國可手術胃癌患者治療的成本效用分析。轉移概率的確定是該模型是否正確的關鍵，通常有７中方法確定轉移概率［１２］：（１）根據僅有的已發表資料確定；（２）根據權威資料確定；（３）根據樣本量較大、質量較好的資料確定；（４）根據有代表性的原始資料資料確定；（５）根據多個發表資料的聯合資訊確定，如綜述、Ｍｅｔａ分析資料等；（６）根據專家估計確定；（７）根據個人經驗確定。該模型根據樣本量大、質量較好的資料，以及權威資料進行確定，且在論文中進行了驗證，因此該轉移概率的確定符合要求。該Ｍａｒｋｏｖ模型構建存在一些侷限性，第一，建模和分析過程中有些細節屬個人意見，主要原因是中國從事該型別的研究不多，其他國家的研究者也未從中國國情出發進行分析；第二，在發表的兩篇相關論文中，作者提到其中一項重要的侷限性是腫瘤復發或轉移後，其他治療方案對患者的影響未納入模型中；第三，為了方便計算，模型中提出多項假設可能使結果產生偏倚，但是這些假設內容均可通過敏感度分析進行解釋。綜上所述，對中國胃癌患者兩種治療方案進行藥物經濟學評價，可採用劃分３種互不相容健康狀態，使用ＴｒｅｅＡｇｅ軟體建立Ｍａｒｋｏｖ模型，利用公開發表的大型Ⅲ期臨床試驗結果，結合ＷＨＯ生命表資料確定轉移概率，以此建立切實可行的Ｍａｒｋｏｖ模型。