抑鬱症受生理、心理、環境3種因素互動影響產生。一個有抑鬱症家族病史的人，先天較容易有抑鬱傾向，這種傾向可能會讓人在遭遇重大事件時(例如被解僱、親友亡故)，大腦反應受到更劇烈影響，產生消極的想法與行為，而消極的想法與行為又會加強負面影響力，這種“螺旋形下降”的惡性迴圈，往往造成抑鬱症患者深陷其中，無法自拔。
生物性因素
遺傳：臨床上有家族病史者罹患抑鬱症的風險較高，先天較容易有抑鬱的傾向。
生化物質：有研究認為，抑鬱症是大腦中化學物質不平衡引起，主要是神經傳導素中的血清素、正腎上腺素過少或過多造成。這2種神經傳導素髮生障礙，對抑鬱症的產生與惡化都會造成影響。
心理因素
人格特質：人格是個人特徵、習慣、經驗的總和，不同人格的人都可能罹患抑鬱症，但某些人格特質，例如較神經質、缺乏自信心、自我要求高、適應力差、不願求助的人，較容易罹患抑鬱症。
負面童年經驗：童年經歷較多挫折、不快樂等負面經驗的孩子，比較容易形成無助感重、自我評價低等人格特質，這些人格特質又容易加重抑鬱症的傾向。特別是受到性虐待、身體虐待、情緒虐待的孩子，更容易出現抑鬱症的`症狀。
環境因素
人的生活常常不盡如人意，現實中常有接二連三的庥煩造成的壓力。重大刨傷事件、慢性壓力、習得無助感都與抑鬱症的產生關係密切。
創傷事件：生活中發生的重大事件，可能增加抑鬱症發生的機會，遭遇重大打擊，例如失戀、車禍、親友亡故、退休、解僱等。曾經罹患抑鬱症的人，再遭受重大事件時更容易復發。
慢性壓力：每天都會出現、持續纏繞、不斷累積的壓力，例如財務經濟問題、工作問題、角色轉換、人際衝突、嗓音與擁擠等。當自己處在這種壓力狀態下，又突然遭遇到單一重大事件，往往會導致抑鬱症發作，特別是兩者都屬於生活中的同個部分時誘發率更高，例如每天為公事繁忙勞累，卻被突然要求離職。
習得無助感：長期處在無能為力的困境裡，不管如何嘗試改變、預測、避免都是徒勞無功，最終會令人放棄嘗試，充滿無助感，提高罹患抑鬱症的機會。
抑鬱症互為因果、互動影響的情形並不特別，確認哪項是肇因的源頭意義不大，更重要的是通過藥物、認知、心理等治療方式積極面對，改善抑鬱症。