1β內醯胺類抗生素的抗菌與耐機制
目前上常用於抗肺部感染的β內醯胺類抗生素主要為青黴素類和頭孢菌素兩大類。該類藥物的有效抗菌活性必須具備如下的一些基本條件,即容易穿透細菌的外膜;能抵擋住病原菌所產生的β內醯胺酶(BLA)的水解和滅活;並能與細菌細胞膜上的青黴素結合蛋白(PBPs)結合和相互作用,從而發揮抑菌和殺菌的作用。然而,近代臨床研究表明,病原菌對β內醯胺類抗生素的耐藥日益增多,該類抗生素的抗感染療效遠不如以前。其耐藥機制主要有:(1)病原菌產生BLA,水解破壞β內醯胺類抗生素的核心結構β內醯胺環,從而降低其抗菌活性。近年來,特別是超廣譜β內醯胺酶(ESBLs)的不斷出現,它不但能水解青黴素,而且還能破壞分解狹、廣譜的頭孢菌素和單環β內醯胺類抗生素,成為當前治療肺部感染的一大障礙。(2)病原菌的PBPs靶位發生改變,使抗生素無法與其結合併發揮其抗菌效能。(3)病原菌的細胞膜通透性降低或菌膜形成,使抗生素難以通過細菌的胞膜進入胞內。(4)病原菌產生對抗生素的外運泵出機制,將進入細菌胞內的抗生素主動泵出胞外。(5)某些細菌缺乏自溶酶,即使被抗生素抑制,病原菌亦難以自溶。以上耐藥機制中,以病原菌產生BLA,特別是ESBLs最為重要,約佔80%。因此,如何對付BLA所引起的耐藥,解決臨床上難治性肺部感染問題是當今研究的熱點所在。
2 BLA分類簡介
根據近年來的文獻報告,BLA已達190多種。目前最佳的分類法是Bush-Jacoby-Medeiros分類(簡稱Bush分類)和Ambler的分子分類兩種。現以分子分類結合Bush分類簡單介紹如下: A類酶:包括Bush分類的2類酶中的2a為革蘭陽性(G+)菌產生的分解青黴素的青黴素酶; 2b為G+菌和流感嗜血桿菌產生的分解青黴素和頭孢菌素的經典廣譜酶; 2be為克雷白桿菌,大腸桿菌等產生的分解青黴素,頭孢菌素及單環β內醯胺類抗生素的ESBLs; 2br為大腸桿菌產生的分解青黴素的耐酶抑制劑酶; 2c為銅綠假單胞菌和卡他莫拉菌產生的分解青黴素、羧苄青黴素的羧苄青黴素酶; 2e為普通變形桿菌等產生的分解頭孢菌素的頭孢菌素酶; 2f為陰溝腸桿菌、粘質沙黴菌產生的分解青黴素、頭孢菌素和碳青黴烯類抗生素的碳青黴烯酶。B類酶:包括Bush分類的3類酶,為嗜麥芽黃單胞菌、嗜水氣單胞菌等產生的分解β內醯胺類包含碳青黴烯類抗生素的金屬酶。C類酶:包括Bush分類的1類酶,為革蘭陰性(G—)菌產生的分解頭孢菌素的頭孢菌素酶(Ampc酶)。D類酶:包括Bush分類2類中的2d,為G+菌產生的分解鄰氯西林和青黴素等鄰氯西林酶和青黴素酶。Bush分類的4類酶為洋蔥假單胞菌產生的青黴素酶,其分子分類不明顯。瞭解BLA的分類對掌握病原菌的.耐藥情況有一定幫助。
3目前病原菌的耐藥概況
鑑於上述BLA耐藥機制的存在,病原菌的產酶率和耐藥率已不斷升高。據報告,我國綠膿桿菌的產酶率已高達96·9%,大腸桿菌和克雷白桿菌的產酶率亦高達77·8%。G—菌的耐藥率為86%,而G+菌的耐藥率亦達到54%。近年來,國內外的研究資料表明,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)對萬古黴素中介的金黃色葡萄球菌的不斷出現,以及對萬古黴素耐藥的腸球菌的不斷產生;大腸桿菌和肺炎克雷白桿菌的ESBLs的產酶率持續上升;陰溝、產氣、聚團等腸桿菌屬產生的C類酶不斷出現;銅綠假單胞菌、不動桿菌及嗜麥芽黃單胞菌產生的B類金屬酶的不斷增多,以及對青黴素耐藥的肺炎鏈球菌的不斷髮現,提示β內醯胺類抗生素的耐藥已是全球性的問題,我們正面臨著一場BLA的嚴峻挑戰,為了迎接這場挑戰和解決當前肺部感染的治療難點,提出並採取有效的對策和措施,已經到了刻不容緩的地步。
4 ESBLs的基本概念
ESBLs主要由肺炎克雷白桿菌和大腸桿菌等腸桿菌科細菌所產生,由質粒介導為普通的β內醯胺酶(TEM-1、TEM-2和SHV-1等)基因突變而來。由質粒介導的ESBLs可分為4組:(1)TEM、SHV型ESBL;(2)非TEM、SHV型ESBL,如TOHO-1、KIT-1等;(3)頭孢菌素酶;(4)碳青黴烯酶。ES-BLs產生菌藥敏試驗表明對三代頭孢菌素如頭孢他啶(CAZ)、頭孢三嗪(CTRX)、頭孢噻肟(CTX)、頭孢泊肟(CPDX)或氨曲南(AZT)不敏感,但如加入BLA抑制劑克拉維酸(CVA)可使抑菌圈擴大(≥5mm)。這些ESBLs產生菌臨床上應用一般的β內醯胺類抗生素如青黴素、頭孢菌素或氨曲南治療往往耐藥,但對頭黴烯和碳青黴烯抗生素如亞胺培南(IPM)或帕尼培南(PAPM)可獲療效。
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