重組溶栓藥的不良反應

［關鍵詞］ 血管栓塞；溶栓藥；不良反應　　The Kickback of Recombined Dissolve Embolism Drugs　　GUO Zhicai　　(Linyi Hospital of Traditional Chinese Medicine, Linyi, Shandong 276002, China)   　　Key words:Vasal embolism; Dissolve embolism drugs; kickback　　血管栓塞性疾病是嚴重危害人類身體健康的常見病、多發病，世界衛生組織統計，全世界每年因心血管病而死亡的人數約為1 300萬，一些已開發國家，特別是美國每年患心肌梗死的人數為150萬，約有1／3的人因此而死亡，佔該國總病死率的30%。據我國衛生部統計，我國患有心臟病和腦中風的病死率也很高，因此，為了尋找臨床應用療效高、不良反應少的溶栓藥物，人們利用DNA重組技術製備了許多種具有不同藥效學特徵的溶栓藥物。根據其生產的時間、所用技術及作用原理的不同將其分為兩代，其中第一代有度替普酶、阿尼普酶、沙蘆普酶、阿替普酶；第二代有瑞替普酶，TNKtPA，葡聚酶等。這些藥物也是近幾年來發展較快的一類新的溶栓藥，它主要通過啟用體內的纖維蛋白原，將纖維蛋白琢啟用變為纖維蛋白溶酶，使已形成的纖維蛋白分解為降解產物，從而減少了血小板的聚集，促使已形成的血栓溶解，使栓塞了的血管再通，降低了部分患者的病死率，確實給患有栓塞性疾病的患者帶來了福音，臨床主要用於治療心腦血管梗死性疾病。但大量的臨床病歷證明，溶栓藥物在用於溶栓的同時，也常常出現一些不良反應，有的甚至是非常嚴重的不良反應，往往給患者從肉體上造成痛苦，給家庭從經濟上造成一定的負擔。雖然如此，但仍不失為當前治療心腦血管栓塞性疾病較好的藥物。為更好地合理應用，減少或儘量減少不良反應的發生與發展，現將應用重組溶栓藥物常見的不良反應報道如下。　　1  第一代重組溶栓藥的不良反應　　1.1  度替普酶  度替普酶是發現與應用較早的第一代利用DNA重組生物技術生產的溶栓藥，研究中發現，由於不同的溶栓藥物濃度效應曲線存在很大差異，很難找出一種藥物與它進行比較，且腦溢血的發生率較高，因此，該藥已不再上市［1］。　　1．2  阿尼普酶  阿尼普酶與鏈激酶組早期的總體開放率基本相似，且總體再通型別也相似。雖然阿尼普酶再通動脈中發生早期殘餘冠狀動脈狹窄的比例較鏈激酶組略低，但也存在再阻塞的危險。由於本晶為一種酶的製劑，有時會引起過敏反應，特別在注射過快時更易發生，常見的過敏反應有哮喘、蕁麻疹、區域性或全身皮膚髮紅、發熱、寒戰、頭痛及周身疼痛等。出血反應，最常見的為注射部位出現血腫、出血，特別當患者剛做過手術、靜脈切開插管、動脈穿刺時更易發生。其他可見有黏膜出血，如鼻、牙齦黏膜出血，消化系統可見胃腸道出血，特別對於患有胃炎及胃潰瘍的患者。若注射過快可引起面板淤血、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍部位出血。當和其他抗血小板聚集的藥物及其他溶栓藥物同用時，這種出血反應更易發生。另外，由於本晶在發生作用時可迅速產生纖維蛋白溶酶和緩激肽，故往往會引起低血壓反應。　　1．3  阿替昔酶  本品為第一代重組溶栓藥物中不良反應發生率較少的藥物，但有時也發生較嚴重的不良反應。最常見的有胃腸道刺激症狀，表現為噁心、嘔吐、食慾不振；過敏反應可見有發熱、寒戰、頭痛、蕁麻疹、皮膚髮紅及休克；有的患者肝功能異常，如AST、ALT升高；黏膜出血反應也是阿替普酶最常見的不良反應，主要表現為鼻黏膜、牙齦黏膜出血、尿血、胃腸道黏膜出血、注射部位出血或血腫，注射過快可引起心律失常。常用劑量當每日給藥100 mg,開始1 h注射速度較快為60 mg／h，以後的2 h和3 h再分別靜脈滴注20 mg，時間為3 h滴完，一般不良反應發生率較低。若用量較大，如>150 mg，<3 h滴完，可使患者顱內出血的.危險性大大增加，且往往因出血過多而導致患者死亡。對於患有消化系統潰瘍、結腸炎、食管靜脈曲張、主動脈瘤或其他出血性疾病和出血傾向的患者，近2周內有過手術、外傷、穿刺、活檢組織檢查者、嚴重高血壓的患者、妊娠的婦女及患有心律失常的患者應用本晶時可產生較嚴重的不良反應。　　1．4  沙蘆普酶  本品的藥代動力學和阿替普酶相似，均為高清除率溶栓藥，這種清除率的高低往往與肝血流量的大小有著很大的關係，因此，任何情況下對肝血流的影響都可導致沙蘆普酶藥物濃度的升高或降低。同阿替普酶一樣，出血反應也是沙蘆普酶主要的不良反應。
　　
2  第二代重組溶栓藥的不良反應　　2．1  瑞替普酶  第二代重組溶栓藥為最新利用單基因重組工程技術開發的組織型纖溶酶原啟用物突變體，藥物溶栓能力增加，血漿半衰期延長，改善了對凝血塊的穿透力，增加了開通率［2］。由於本品為一酶製劑，因此，也可以發生過敏反應，但發生率較低，有人在早期臨床試驗的3 856例患者中未發現有過敏反應，但當病例增加到10 000例時，有3例患者發生過敏反應。胃腸道反應可見有噁心、嘔吐、胃部不適，有的患者可見有發熱和低血壓。而對於患有心肌梗死的患者，在使用瑞替普酶治療期間也會出現與心肌梗死本身所具有的其他症狀，如心源性休克、心律失常、肺水腫、心力衰竭、心臟停搏，再發性心絞痛、再梗死、心臟穿孔、二尖瓣返流、心包滲出、心包炎、急性心臟填塞、靜脈血栓形成等。出血反應也是瑞替普酶的主要不良反應之一。根據國外臨床研究資料報道，接受瑞替普酶的住院患者其顱內出血的發生率為0．8％，與其他溶栓藥一樣，顱內出血的風險隨年齡的增大和血壓的升高而增加，除顱內出血外，其他各種型別出血的發生率約為21．1％。但與治療溶栓藥有關的出血反應可分為兩個型別，其一為內臟出血：它主要包括黏膜出血，如鼻黏膜及呼吸道黏膜出血、牙齦出血及消化道出血、泌尿道和腹膜後出血，重則可致顱內出血。其二為淺表和體表出血：主要表現為注射部位血腫或出血、穿刺部位出血及表面面板出血。發生顱內出血和其他出血事件的患者可導致永久性的殘廢甚至死亡。毒理試驗研究表明，給家兔予以成人常用劑量或更大劑量時，可致家兔生殖道出血而使妊娠中期流產。若注射過快，可引起再灌注性心律失常，如竇性心動過緩、室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速等。目前還未見到有本品和某些抗凝血藥及其他溶栓藥合用的完整的臨床資料，因此，當和上述二類藥同用時，可使出血的可能性增加，故應引起高度重視。　　2.2  TNKtPA  TNKtPA在用於治療心肌梗死的臨床資料中表明，根據體重或年齡調整給藥劑量，當90 min內靜脈輸注TNKtPA100 mg時，以臨床實驗統計學嚴格要求的等效標準，病死率高於7．2％時，絕對差異低於1％：病死率低於7．2％時，相對差異低於1％。與瑞替普酶相比，TNKtPA組30 d病死率為6．18％，瑞替普酶組的病死率為6．15％，兩種藥物在用於溶栓治療方面具有相同的療效，其病死率也是目前為止所有溶栓藥物隨機臨床實驗中所見到的病死率較低的藥物。但是，出血反應仍是TNEtPA最為嚴重的不良反應，特別是顱內出血的發生率仍為0．93％，總卒中發生率為1.78％。　　2．3  葡聚酶  葡聚酶是由溶源性金葡菌分泌的一種蛋白水解酶，其本身不直接活化纖溶酶原，而是與纖溶酶原形成複合物，當在有血凝塊存在時，複合物中的葡聚酶與血栓中的纖維蛋白結合，纖溶酶原被啟用成纖溶酶，生成的葡聚酶再啟用遊離的纖溶酶原，使其變成纖溶酶而參與血栓的溶解，新開發的SY l 61大大提高了葡聚酶的迴圈半衰期，並且降低了免疫原性。目前SY l61正處於Ⅱ期臨床試驗階段。　　3  用藥方法、用量不當造成的不良反應　　急性腦血管梗死應用溶栓藥物的給藥方法有兩種：其一為靜脈給藥；其二為動脈內給藥。靜脈溶栓給藥是通過靜脈注射給藥而達到溶解血栓的作用，其優勢是患者能很快用上藥，有利於儘快抓住寶貴的治療時間，其缺點是藥物在體內的“平均分配”不均勻，這主要是由於梗死的部位血流較少，導致區域性藥物濃度較低，就是和全身其他部位的藥物濃度相同，也不容易將已形成的血栓很快溶開，甚至栓子尚未溶開，黏膜、腦部及消化道已經出現溶血的現象。因此，用於治療腦梗死的藥物會加重腦出血，用於治療腦出血的藥物會加重腦梗死。動脈內給藥，此法雖然可將藥物直接注入梗死的部位，使區域性藥物的濃度增高，溶栓的作用增強，但由於消毒環境、使用儀器貴重、價格昂貴、經濟負擔太重。用量大小也是產生不良反應最重要的原因，用量較小，藥物在區域性達不到有效濃度，很難將血凝塊滲透、溶解，梗死再通率低，既給患者增加了痛苦又給其家庭造成了經濟負擔。用量過大，極易造成全身黏膜、面板，內臟及腦部出血，此時，若再給治療腦出血的藥物又往往會導致腦梗死，造成治療失敗甚至死亡。梗死性疾病特別是心腦血管性梗死是一種嚴重危害人們身體健康的疾病之一，本類藥物雖然是一種新的用於治療梗死性疾病療效較好的藥物，但是，若用法、用量使用不當或在治療中不注意觀察，患者往往會出現各種出血，嚴重時可導致治療失敗。因此，必須合理正確地使用重組溶栓藥，減少或儘量減少藥物不良反應的發生，使重組溶栓藥更好地為患者服務。　　參考文獻：　　［1］  蔣錦良，周文.重組溶栓藥物的藥動學［J］.國外醫藥，合成藥生化藥製劑分冊，2000，20(3)：164．　　［2］  龍世平，張石革.溶血栓酶在防治血栓的臨床應用價值［J］．中國醫院用藥評價與分析，2003，3(6)：327．