血紅素加氧酶

【關鍵詞】 血紅素加氧酶

血紅素加氧酶1；心臟疾病；文獻綜述

人類在進化過程中一種適應性變化就是能夠抵禦外界氧化損傷而保持自身穩定。超氧化物歧化酶、過氧化物酶、過氧化氫酶和一些非酶類物質維生素E、維生素C在抵禦外界氧化損傷中都起了重要作用，還有鮮為人知的血紅素加氧酶（HO）在應激條件下保持細胞的穩定性也至關重要。HO基因缺失的個體不能正常生長並且對氧化損傷的敏感性增加，直至最後死亡。HO是血紅素氧化的限速酶，在體內有3種同工酶，HO1、 HO2和HO3，分別由不同的基因編碼，其氨基酸序列的同源性HO1與HO2之間是40%，HO2與HO3是90%。他們在分子結構、表達調節和組織分佈中有很大差異。HO1為誘導型而HO2為構成型。HO的第3種亞型HO3最近才被發現，與HO2結構相似,但對血紅素的分解功能較弱。HO1在組織氧化損傷的病理條件下起著保護細胞作用，而HO2則起著生理性調節作用。目前研究主要集中在對HO1的基因表達、調控以及與疾病的關係等方面。

1 HO1的一般生物學特性與功能

HO1也稱之為熱休克蛋白32（HSP32），是目前研究最多的一種同工酶。相對分子質量為32000，染色體定位22q12，在細胞中定位於微粒體，誘導性表達於肝、脾、心、肺、血管平滑肌、腦等組織，誘導因素為應激、缺氧、內毒素、過氧化氫、重金屬、紫外線、細胞因子、生長因子等。作為血紅素降解的限速酶，HO1降解由衰老或破損的紅血球釋放出血紅素，首先生成膽綠素、一氧化碳(CO)和Fe2 ，然後膽綠素在膽綠素還原酶作用下轉換成膽紅素，Fe2 誘導並參與了體內鐵蛋白的合成。在血紅素降解過程中需要煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）供氫並消耗O2 。以往認為血紅素代謝產物不僅對機體無益，過量時還可對機體造成損害。如遊離膽紅素如果不能和葡萄糖醛酸充分結合併排出體外，就容易透過血腦屏障對神經系統造成損傷；Fe2 可產生活性羥基引起嚴重的氧化應激，導致細胞膜損壞和組織的損傷；而CO和血紅蛋白結合後可造成組織缺氧。隨著研究深入，人們對HO1及其催化產物在機體中的作用有了更深入的瞭解。首先HO1分解血紅素，避免了血紅素對細胞的損傷，催化過程中消耗了O2，減少了氧自由基生成。其次HO1的催化產物鐵蛋白、CO、膽紅素在氧化應激中起著保護組織細胞的作用，其中鐵蛋白可降低細胞內Fe2 的濃度，同時HO1還可以上調內質網上的Fe2 通道，促進細胞內Fe2 泵出，防止由Fe2 介導的氧化應激損傷；膽紅素作為HO1的代謝產物，能有效地清除氧自由基，防止細胞脂質層過氧化，而且遊離膽紅素比結合膽紅素更能有效地抑制低密度脂蛋白分解；CO可以促使血管舒張，其機制為CO和NO一樣可以活化鳥甘酸環化酶，使三磷酸鳥嘌呤核苷（GTP）轉化成環磷酸鳥甙（cGMP），使血管舒張；CO還可以通過刺激平滑肌細胞膜上的K 通道促使血管舒張，以及抑制縮血管內皮素(ET1)的釋放所引起的血管收縮。另外，CO還通過鳥甘酸環化酶活化P38有始分裂原活化MAPK訊號轉導途徑，既可抑制炎症因子的基因表達，又可促進抗炎因子的產生來抑制炎症反應。除此以外，CO還有防止血管平滑肌細胞過度增生、抗血小板聚集、抗凋亡等作用。

2 HO1的誘導與表達

調控HO1可以被許多不同種類的因素所誘導，這些因素的共同特點是都能引起氧化應激，並通過有絲分裂原活化MAPK、蛋白激酶C、cAMP依賴性蛋白激酶A、cGMP依賴性蛋白激酶G等不同的訊號途徑來誘導HO1基因表達。 研究表明，HO1基因表達調控主要在轉錄水平上， HO1啟動子區域包含不同的順式反應元件,包括啟用蛋白1(AP1)結合位點、金屬反應元件、抗氧化反應元件、熱休克和血紅素反應元件等，轉錄因子如氧化應激反應轉錄因子NFκB和AP1等與這些特殊元件結合可導致HO1基因啟用。但HO1基因調控在不同細胞種類和物種之間有很大差異，如在大鼠HO1的啟動子上有熱休克反應元件，熱休克可促使熱休克核因子聚集到相應的基因片段使HO1基因穩定。但在人類，兩者結合則會引起HO1基因的表達。目前研究最多的轉錄因子是啟用蛋白因子1（AP1）家族，其中NFE2相關因子2（Nrf2）最為重要。Nrf2可以和HO1基因抗氧化反應片段結合，調節相關基因，在氧化應激細胞反應中起重要作用。動物試驗證實在小鼠HO1基因的增強區有一10bp序列，被稱為應激反應元件（StRＥ），對於缺氧以外各種因子引起的應激反應非常重要，StRE中包含了AP1家族結合位點，兩者結合可誘導HO1基因表達，而StRE突變會使HO1基因在應激狀況下不能被活化，顯示了AP1蛋白在HO1基因表達調控中的作用。 其他轉錄因子如低氧誘導因子1（HIF1），在與HO1基因相應片段結合後可誘導缺氧狀況下的HO1基因表達。HIF1在含氧量正常情況下也可被一些受體介導因子如生長因子、細胞因子所誘導，但效應遠低於低氧因素，低氧可以通過MAPK或磷脂醯肌醇3激酶訊號通道介導HIF1蛋白合成。